Assessing Type 2 Diabetes and GLP-1 agonist response trajectories with a proteogenomic atlas of disease progression
UK बायोबैंक के 42,000 प्रतिभागियों के प्रोटियोजीनोमिक डेटा को मेंडेलियन रैंडमाइजेशन और सेमाग्लुटाइड ट्रायल के परिणामों के साथ एकीकृत करके, यह अध्ययन टाइप 2 मधुमेह की प्रगति में वसा (एडिपोसिटी), इंसुलिन प्रतिरोध और ग्लाइसीमिया के विशिष्ट कारण संबंधी प्रक्षेप पथों (कॉज़ल ट्रेजेक्टरीज) को मैप करता है और उन निरंतर प्रोटीन विसंगतियों की पहचान करता है जो GLP-1 एगोनिस्ट उपचार के बावजूद अवशिष्ट हृदय संबंधी जोखिम को संचालित करती हैं।
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टाइप 2 मधुमेह को अक्सर चीनी (शुगर) की समस्या के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन बीमारी के साथ शरीर का संघर्ष रक्त परीक्षण के एक एकल अंक की तुलना में कहीं अधिक जटिल है। यह स्थिति शरीर में वसा (फैट) के भंडारण, इंसुलिन हार्मोन के प्रति प्रतिरोध, और रक्त शर्करा के प्रबंधन से जुड़ी जैविक परिवर्तनों की एक उलझी हुई, ओवरलैपिंग श्रृंखला के माध्यम से विकसित होती है। दशकों से, डॉक्टरों ने रोगियों को एक ही समय में देखने की कोशिश की है, उन्हें "सामान्य", "प्री-डायबिटिक", या "डायबिटिक" जैसे समूहों में वर्गीकृत किया है, ताकि इन परिवर्तनों को समझा जा सके। हालांकि, यह दृष्टिकोण अक्सर उन अद्वितीय जैविक मार्गों को छोड़ देता है जो अलग-अलग लोगों में इस बीमारी को संचालित करते हैं। यह दोपहर के समय आकाश को देखकर तूफान को समझने की कोशिश करने जैसा है; आप बादलों को देखते हैं, लेकिन आप उन हवा के पैटर्न और दबाव के परिवर्तनों को नहीं देख पाते हैं जिन्होंने उन्हें पैदा किया था। बीमारी को वास्तव में ठीक करने और इसके सबसे खतरनाक जटिलताओं, जैसे हृदय रोग, को रोकने के लिए, वैज्ञानिकों को एक ऐसे मानचित्र की आवश्यकता है जो यह दिखाए कि बीमारी के बढ़ने के साथ शरीर का आंतरिक रसायन विज्ञान कैसे बदलता है और यह उपचार के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देता है।
हार्वर्ड मेडिकल स्कूल और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने ऐसा एक मानचित्र बनाया है, जिसमें मधुमेह के चरणों से संबंधित शरीर के प्रोटीन का एक विशाल संग्रह तैयार किया गया है। प्रोटीन वे सूक्ष्म मशीनें और संदेशवाहक हैं जो मानव शरीर के लगभग हर कार्य को पूरा करते हैं, और जब कुछ गलत होता है तो रक्त में उनका स्तर बदल जाता है। शोधकर्ताओं ने यूके बायोबैंक के लगभग 42,000 लोगों के रक्त नमूनों का विश्लेषण किया, जिसमें 2,900 से अधिक अलग-अलग प्रोटीनों को मापा गया। उन्होंने इन लोगों को उनके रक्त शर्करा स्तर के आधार पर तीन समूहों में विभाजित किया: वे जिनका शुगर स्तर सामान्य था, वे जो प्री-डायबिटीज से ग्रस्त थे, और वे जिनमें अध्ययन के दौरान टाइप 2 मधुमेह विकसित हुआ। इन समूहों के बीच प्रोटीन के स्तरों की तुलना करके, उन्होंने एक विस्तृत एटलस बनाया जिसे 'मेटाबॉलिक एटलस ऑफ द प्रोटिओम इन डायबिटीज' (MAP-D) कहा जाता है। यह एटलस प्रकट करता है कि शरीर वसा, इंसुलिन प्रतिरोध और उच्च रक्त शर्करा के प्रति एक ही तरह से प्रतिक्रिया नहीं करता है। इसके बजाय, ये तीन कारक विशिष्ट रासायनिक परिवर्तनों को संचालित करते हैं। उदाहरण के लिए, अध्ययन में पाया गया कि शरीर की वसा एक व्यापक मूर्तिकार (स्कल्प्टर) की तरह कार्य करती है, जो व्यापक स्तर पर कई प्रोटीनों के स्तर को नया आकार देती है। इसके विपरीत, उच्च रक्त शर्करा विशिष्ट प्रोटीनों द्वारा संचालित प्रतीत होती है जो केवल शुगर के स्तर का निष्क्रिय परिणाम होने के बजाय, 'अपस्ट्रीम' कारणों के रूप में कार्य करते हैं।
यह देखने के लिए कि क्या इन जैविक पैटर्न को ठीक किया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने अपने एटलस की तुलना सेमाग्लुटाइड (semaglutide) से जुड़े प्रमुख नैदानिक परीक्षणों के डेटा से की, जो एक लोकप्रिय GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट है और रक्त शर्करा तथा वजन को कम करने में मदद करता है। उन्होंने देखा कि क्या ये दवाएं उन प्रोटीन परिवर्तनों को उलट सकती हैं जिन्हें उन्होंने एटलस में पहचाना था। परिणाम बहुत ही स्पष्ट थे। जबकि दवा ने वजन और इंसुलिन प्रतिरोध से जुड़े कई प्रोटीन परिवर्तनों को सफलतापूर्वक उलट दिया, उपचार के बाद भी काफी संख्या में प्रोटीन असंतुलित ही रहे। ये "स्थिर" (persistent) प्रोटीन सामान्य स्तर पर वापस नहीं आए, जिससे पता चलता है कि दवा, कई लक्षणों के लिए प्रभावी होने के बावजूद, एक विशिष्ट जैविक हस्ताक्षर छोड़ देती है जिसे अकेले उपचार द्वारा पूरी तरह से संबोधित नहीं किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने फिर परीक्षण किया कि क्या ये स्थिर प्रोटीन भविष्य के स्वास्थ्य जोखिमों से जुड़े हैं। उन्होंने पाया कि जिन लोगों में इन स्थिर प्रोटीनों का स्तर अधिक था, उनमें कोरोनरी आर्टरी डिजीज (हृदय की धमनी रोग) विकसित होने की संभावना अधिक थी, जो एक गंभीर स्थिति है जहाँ हृदय की रक्त वाहिकाएं संकरी या अवरुद्ध हो जाती हैं। यह सुझाव देता है कि भले ही रोगी का वजन और रक्त शर्करा में सुधार हो जाए, ये शेष प्रोटीन असंतुलन उनके हृदय को जोखिम में डाल सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने कारण और प्रभाव की दिशा का पता लगाने के लिए एक चतुर आनुवंशिक तकनीक का भी उपयोग किया। यह देखकर कि कैसे आनुवंशिक भिन्नताएं प्रोटीन के स्तर और रोग के लक्षणों को प्रभावित करती हैं, टीम यह बता सकी कि कोई प्रोटीन शरीर में परिवर्तन का कारण बन रहा है या केवल उस पर प्रतिक्रिया कर रहा है। उन्होंने पाया कि बॉडी मास इंडेक्स (BMI) के लिए, वसा ऊतक स्वयं प्रोटीन के स्तर में परिवर्तन को संचालित करते हैं। हालांकि, रक्त शर्करा के लिए, संबंध अलग है: कुछ प्रोटीन रक्त शर्करा के स्तर में बदलाव को संचालित करते प्रतीत होते हैं, न कि केवल उस पर प्रतिक्रिया करते हैं। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि इन विशिष्ट प्रोटीनों को लक्षित करना रक्त शर्करा को अधिक प्रभावी ढंग से नियंत्रित करने का एक तरीका हो सकता है। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि कुछ स्थिर, हृदय-जोखिम वाले प्रोटीन पहले से ही मौजूदा दवाओं के लक्ष्य हैं। यह संभावना खोलता है कि डॉक्टर भविष्य में वर्तमान मधुमेह उपचारों को अन्य दवाओं के साथ जोड़कर इन स्थिर प्रोटीनों को लक्षित कर सकते हैं, जिससे उन रोगियों को बेहतर सुरक्षा मिल सकती है जो मानक चिकित्सा के प्रति पूरी तरह से प्रतिक्रिया नहीं देते हैं।
शोधकर्ता केवल समस्या की पहचान करने तक ही नहीं रुके; उन्होंने यह भी देखा कि कौन से विशिष्ट प्रोटीन शेष जोखिम के लिए सबसे अधिक जिम्मेदार थे। उन्होंने पाया कि सूजन (इन्फ्लेमेशन) और कोशिकीय तनाव (सेलुलर स्ट्रेस) से जुड़े प्रोटीन उन प्रोटीनों में से थे जो उपचार के बावजूद उच्च बने रहे। ये केवल बीमारी के मार्कर नहीं हैं बल्कि रक्त वाहिकाओं को नुकसान पहुँचाने में सक्रिय भागीदार भी हैं। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि आधुनिक दवाएं शक्तिशाली तो हैं, लेकिन वे पूरे जैविक तंत्र को स्वस्थ अवस्था में रीसेट नहीं कर सकतीं। कुछ मार्ग, विशेष रूप से सूजन और तनाव से संबंधित, बने रहते हैं। इन विशिष्ट प्रोटीनों की पहचान करके, यह अध्ययन भविष्य के अनुसंधान और दवा विकास के लिए नए लक्ष्यों की एक सूची प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि मधुमेह देखभाल की अगली पीढ़ी में केवल रक्त शर्करा और वजन देखने के बजाय, हृदय रोग को रोकने के लिए इन अवशिष्ट जैविक जोखिमों को दूर करने पर ध्यान केंद्रित करने की आवश्यकता है। यह कार्य एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि शरीर एक जटिल नेटवर्क है, और प्रणाली के एक हिस्से को ठीक करने से हमेशा पूरे सिस्टम को ठीक नहीं किया जा सकता है, लेकिन कनेक्शनों को मैप करके, वैज्ञानिक बाकी हिस्से को ठीक करने के नए तरीके खोज सकते हैं।
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