Sex-aware Cross-tissue Regulatory Transformer Identified Sexually Dimorphic Alzheimer's Disease Risk Loci and Causal Cellular Circuit

अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को कम करती है, जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों को पता है कि इस बीमारी के विकसित होने का जोखिम आंशिक रूप से हमारे डीएनए (DNA) में लिखा होता है। उन्होंने आनुवंशिक कोड में कई विशिष्ट स्थानों को खोजा है जो कुछ लोगों को दूसरों की तुलना में इस स्थिति के प्रति अधिक संवेदनशील बनाते हैं। हालाँकि, एक निरंतर रहस्य बना हुआ है: अल्जाइमर महिलाओं को पुरुषों की तुलना में अधिक बार क्यों प्रभावित करता है? हालांकि महिलाएं औसतन अधिक समय तक जीवित रहती हैं, जो इस अंतर के लिए कुछ हद तक जिम्मेदार है, लेकिन यह बीमारी महिला शरीरों में पुरुष शरीरों की तुलना में एक अलग मार्ग का अनुसरण करती प्रतीत होती है। प्रश्न केवल यह नहीं है कि कौन बीमार पड़ता है, बल्कि यह है कि कैसे समान आनुवंशिक जोखिम लिंग के आधार पर अलग-अलग जैविक प्रतिक्रियाओं को सक्रिय कर सकते हैं। अब तक, आनुवंशिक कोड को पढ़ने के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरणों ने मुख्य रूप से पुरुषों और महिलाओं को एक ही समूह के रूप में माना है, सामान्य पैटर्न की तलाश की है और अक्सर डेटा के भीतर छिपे सूक्ष्म, लिंग-विशिष्ट निर्देशों को अनदेखा कर दिया है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक नए प्रकार का कंप्यूटर मॉडल बनाया है जिसे विशेष रूप से इन अंतरों को देखने के लिए डिज़ाइन किया गया है। पुरुषों और महिलाओं के आनुवंशिक डेटा को एक साथ देखने के बजाय, उन्होंने कंप्यूटर को लिंग को कहानी के एक महत्वपूर्ण हिस्से के रूप में ध्यान देने के लिए प्रशिक्षित किया। उन्होंने मॉडल को यूरोपीय मूल के लगभग 4,50,000 लोगों की जानकारी दी, जिसमें महिलाओं के आनुवंशिक रिकॉर्ड को पुरुषों के रिकॉर्ड से अलग किया गया। लक्ष्य उन आनुवंशिक संकेतों को खोजना था जो लिंग के आधार पर अलग तरह से व्यवहार करते हैं, और यह समझना था कि वे संकेत वास्तव में शरीर के भीतर क्या कर रहे हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि पुरुषों और महिलाओं में अल्जाइमर के लिए अधिकांश जोखिम समान होते हैं, लेकिन कुछ विशिष्ट मार्ग हैं जो प्रत्येक लिंग में अलग तरह से कार्य करते हैं। महिलाओं में, आनुवंशिक जोखिम मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं वसा (fats) और सूजन (inflammation) को कैसे संभालती हैं, इसके इर्द-गिर्द घूमते हैं। पुरुषों में, जोखिम रक्त वाहिकाओं के स्वास्थ्य और तंत्रिका तंतुओं (nerve fibers) के चारों ओर के इन्सुलेशन से अधिक निकटता से जुड़े हुए प्रतीत होते हैं।

शोधकर्ताओं ने एक परिष्कृत कंप्यूटर प्रोग्राम विकसित किया है जिसे वे STAGE-AD कहते हैं। इस प्रोग्राम को एक अत्यधिक प्रशिक्षित अनुवादक के रूप में समझें जो लाखों आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ सकता है और यह पता लगा सकता है कि कौन से निर्देश मस्तिष्क में समस्या पैदा करने की सबसे अधिक संभावना रखते हैं। पिछले कंप्यूटर मॉडल अक्सर आनुवंशिक डेटा को अलग-थलग देखते थे, लेकिन इस नए सिस्टम को आनुवंशिक सांख्यिकी को जैविक विवरणों के एक विशाल पुस्तकालय के साथ जोड़ने के लिए सिखाया गया था। इसने सीखा कि एक विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन को उस ऊतक (tissue) से कैसे जोड़ा जाए जहाँ वह कार्य करता है, उन प्रकार की कोशिकाओं से जो उसे प्रभावित करती हैं, और यह कि क्या वे प्रभाव महिलाओं या पुरुषों में अधिक मजबूत हैं। इतने बड़े और विस्तृत डेटासेट पर प्रशिक्षण देकर, मॉडल ने उन पैटर्न को पहचानने में सफलता प्राप्त की जिन्हें मानव शोधकर्ता या सरल कंप्यूटर प्रोग्राम मिस कर सकते थे। इसने सफलतापूर्वक 24 विशिष्ट आनुवंशिक विविधताओं की पहचान की जो लिंग के साथ परस्पर क्रिया करती हैं, जिसका अर्थ है कि उनका प्रभाव रोग के जोखिम के आधार पर पुरुष या महिला होने पर बदल जाता है।

जब शोधकर्ताओं ने उन जीनों का बारीकी से अध्ययन किया जिन्हें मॉडल ने उजागर किया, तो उन्हें शामिल जैविक मशीनरी में एक स्पष्ट विभाजन मिला। महिलाओं के लिए, मॉडल ने मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं, जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) कहा जाता है, और एक अन्य प्रकार की सहायक कोशिका, जिसे एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) कहा जाता है, की ओर मजबूती से संकेत किया। ये कोशिकाएं लिपिड, या वसा, को संसाधित करने और सूजन के प्रति प्रतिक्रिया करने के तरीके में संघर्ष करती हुई प्रतीत हुईं। यह सुझाव देता है कि महिलाओं में, अल्जाइमर का आनुवंशिक जोखिम मस्तिष्क की वसायुक्त कचरे को साफ करने या प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रबंधित करने की क्षमता में विफलता से प्रेरित हो सकता है। पुरुषों के लिए, मॉडल ने एक अलग दिशा की ओर इशारा किया, जिसमें उन कोशिकाओं को उजागर किया गया जो मस्तिष्क में रक्त वाहिकाओं को रेखांकित करती हैं और उन कोशिकाओं को जो व्हाइट मैटर (white matter) का रखरखाव करती हैं, जो मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों को जोड़ने वाला वायरिंग है। यह इंगित करता है कि पुरुषों में, आनुवंशिक जोखिम रक्त प्रवाह और मस्तिष्क की संरचनात्मक अखंडता से जुड़ी समस्याओं से अधिक निकटता से जुड़ा हो सकता है।

अध्ययन केवल इन अंतरों की पहचान करने तक ही सीमित नहीं था; इसने यह भी पता लगाया कि ये आनुवंशिक जोखिम वास्तव में बीमारी के वास्तविक लक्षणों तक कैसे ले जाते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि महिलाओं से जुड़े आनुवंशिक पैटर्न 'टाऊ' (tau) नामक एक विषाक्त प्रोटीन के संचय से जुड़े थे, जो मस्तिष्क कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाने और स्मृति हानि का कारण बनने के लिए जाना जाता है। इसके विपरीत, पुरुषों से जुड़े पैटर्न व्हाइट मैटर में क्षति और कार्यकारी कार्यों (executive functions), जैसे योजना बनाना और व्यवस्थित करना, में गिरावट से जुड़े थे। इसका अर्थ यह है कि हालांकि बीमारी की जड़ें समान आदानों से हो सकती हैं, लेकिन जिस तरह से यह मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाती है और जो लक्षण उत्पन्न करती है, वह पुरुषों और महिलाओं के लिए अलग-अलग मार्गों का अनुसरण कर सकता है। शोधकर्ताओं ने स्वतंत्र समूहों के साथ अपने निष्कर्षों की जांच करके और मृत व्यक्तियों के मस्तिष्क ऊतकों को देखकर अपने निष्कर्षों को सत्यापित किया, जिससे पुष्टि हुई कि उनके अनुमान वास्तविक दुनिया के जैविक साक्ष्यों से मेल खाते हैं।

बीमारी को समझने के अलावा, यह कार्य संभावित उपचारों के लिए एक नया द्वार खोलता है। चूंकि जैविक मार्ग लिंगों के बीच भिन्न होते हैं, इसलिए एक दवा जो प्रतिरक्षा प्रणाली को लक्षित करने के काम आती है, वह महिलाओं के लिए अधिक प्रभावी हो सकती है, जबकि रक्त वाहिकाओं या तंत्रिका इन्सुलेशन की रक्षा करने वाली दवा पुरुषों के लिए बेहतर हो सकती है। शोधकर्ताओं ने अपने निष्कर्षों का उपयोग मौजूदा दवाओं की एक सूची सुझाने के लिए किया जिन्हें इन विशिष्ट उद्देश्यों के लिए परीक्षण किया जा सके। उदाहरण के लिए, उन्होंने ऐसे यौगिकों (compounds) की पहचान की जो महिलाओं में देखे गए लिपिड और प्रतिरक्षा संबंधी मुद्दों में मदद कर सकते हैं, और अन्य जो पुरुषों में देखे गए संवहनी (vascular) और व्हाइट मैटर संबंधी मुद्दों को संबोधित कर सकते हैं। ये उपचार नहीं हैं, बल्कि डेटा द्वारा उत्पन्न परिकल्पनाएं हैं, जो वैज्ञानिकों को प्रयोगशाला और नैदानिक परीक्षणों में नए विचारों का परीक्षण करने के लिए एक रोडमैप प्रदान करती हैं।

अध्ययन ने एक सामान्य चिंता का भी समाधान किया जो आनुवंशिक अनुसंधान में देखी जाती है: क्या पाए गए अंतर केवल इसलिए थे क्योंकि अध्ययन में महिलाओं की संख्या पुरुषों से अधिक थी? शोधकर्ताओं ने इन संख्याओं के लिए समायोजन करते हुए अपने विश्लेषण को कई बार चलाया, और पुरुषों और महिलाओं के लिए विशिष्ट पैटर्न बने रहे। उन्होंने यह सुनिश्चित करने के लिए भी जांच की कि परिणाम केवल सबसे प्रसिद्ध अल्जाइमर जीन का प्रतिबिंब नहीं हैं, जो महिलाओं में अलग तरह से व्यवहार करने के लिए जाना जाता है। जब उन्होंने विश्लेषण से उस जीन को हटा दिया, तब भी नए लिंग-विशिष्ट पैटर्न कायम रहे। यह इस विश्वास को पुख्ता करता है कि निष्कर्ष यह दर्शाते हैं कि बीमारी कैसे संचालित होती है, इसमें एक वास्तविक जैविक अंतर है, न कि यह डेटा का कोई त्रुटिपूर्ण परिणाम है।

अंततः, यह शोध बताता है कि अल्जाइमर की आनुवंशिक संरचना काफी हद तक पुरुषों और महिलाओं के बीच साझा की जाती है, लेकिन इसमें महत्वपूर्ण, विशिष्ट विविधताएं भी हैं। ऐसा नहीं है कि पुरुषों और महिलाओं में पूरी तरह से अलग बीमारियां हैं, बल्कि यह है कि समान आनुवंशिक जोखिम अलग-अलग जैविक प्रणालियों के माध्यम से संचालित हो सकते हैं। इन अंतरों का सम्मान करने वाले एक कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान किया है। उन्होंने दिखाया है कि अल्जाइमर को वास्तव में समझने और इलाज करने के लिए, हमें पुरुषों और महिलाओं को एक ही समूह के रूप में देखना बंद करना होगा और उन विशिष्ट जैविक संदर्भों को देखना शुरू करना होगा जो उनके जोखिमों को परिभाषित करते हैं। यह दृष्टिकोण न केवल यह समझाता है कि महिलाओं में यह बीमारी अधिक क्यों होती है; बल्कि यह सटीक चिकित्सा (precision medicine) के लक्ष्य के करीब पहुँचने के लिए, प्रत्येक लिंग की विशिष्ट आवश्यकताओं के अनुरूप उपचार विकसित करने की एक ठोस रणनीति भी प्रदान करता है।