Fluctuating environment causes neoplastic transition and epithelial-mesenchymal plasticity in human cells
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि उतार-चढ़ाव वाली पर्यावरणीय स्थितियाँ ROS-मध्यस्थ उत्परिवर्तन (mutagenesis) और GRHL2 द्वारा एपिजेनेटिक विनियमन के माध्यम से मानव स्तन कोशिकाओं में नियोप्लास्टिक रूपांतरण और उपकला-मेसेनकाइमल प्लास्टिसिटी (epithelial-mesenchymal plasticity) को प्रेरित करती हैं, एक ऐसा तंत्र जिसे विभिन्न सेल लाइनों और रोगी समूहों में मान्य किया गया है जो मेटास्टेसिस के लिए GRHL2 को एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचानता है।
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एक हलचल भरे शहर की कल्पना करें जहाँ मौसम अनिश्चित है। एक दिन सूरज तप रहा होता है, तो अगले ही दिन कड़ाके की ठंड होती है, और पानी की आपूर्ति बार-बार आती-जाती रहती है। इस अराजक शहर में, इमारतों (हमारे कोशिकाओं) को जीवित रहने के लिए अविश्वसनीय रूप से कड़ी मेहनत करनी पड़ती है। एक बढ़ते हुए ट्यूमर के भीतर बिल्कुल ऐसा ही होता है। कैंसर के भीतर का वातावरण एक कठोर, उतार-चढ़ाव वाला स्थान है जहाँ ऑक्सीजन, भोजन और स्थान तेजी से आते-जाते रहते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से सोच रहे हैं: एक सामान्य, स्वस्थ कोशिका कैसे तय करती है कि वह कैंसर कोशिका बन जाए? क्या यह सिर्फ एक यादृच्छिक दुर्घटना है, या वातावरण स्वयं कोशिका को अपना व्यवहार बदलने के लिए मजबूर करता है?
इसे समझने के लिए, हमें यह जानने की आवश्यकता है कि कोशिकाएं कैसे काम करती हैं। कोशिकाओं के पास आमतौर पर एक "कार्य विवरण" (job description) होता है। कुछ ईंट लगाने वालों की तरह होती हैं, जो दीवारों को बनाने के लिए एक साथ मजबूती से जुड़ी रहती हैं (एपिथेलियल कोशिकाएं), जबकि अन्य निर्माण श्रमिकों की तरह होती हैं जो कहीं भी मरम्मत करने के लिए स्वतंत्र रूप से घूम सकते हैं (मेसेनकाइमल कोशिकाएं)। कभी-कभी, एक कोशिका को अपनी नौकरी बदलने की आवश्यकता होती है, एक ईंट लगाने वाले से बदलकर एक निर्माण श्रमिक बनना ताकि वह एक बुरी स्थिति से बच सके। वापस और आगे स्विच करने की इस क्षमता को "प्लास्टिसिटी" (plasticity) कहा जाता है। एक अन्य प्रमुख अवधारणा "वारबर्ग फेनोटाइप" (Warburg Phenotype) है, जो एक कोशिका के स्वस्थ भोजन के बजाय कैंडी खाकर मैराथन दौड़ने का निर्णय लेने जैसा है; यह ऊर्जा को एक अव्यवस्थित, अक्षम तरीके से उत्पन्न करता है जो बहुत सारा कचरा (लैक्टिक एसिड) बनाता है। यह शोध पत्र इस बात की जांच करता है कि कैसे एक कठोर, परिवर्तनशील वातावरण एक सामान्य कोशिका को इस अव्यवस्थित ऊर्जा शैली को अपनाने और नौकरी बदलने की क्षमता प्राप्त करने के लिए मजबूर कर सकता है, जो अंततः कैंसर में बदल जाता है।
महान सेल प्रयोग: जब तनाव एक राक्षस बना देता है
मोंफिट कैंसर सेंटर और नेशनल इंस्टिट्यूट्स ऑफ हेल्थ के वैज्ञानिकों ने पेट्री डिश में "सर्वाइवल ऑफ द फिटेस्ट" (योग्यतम की उत्तरजीविता) का खेल खेलने का निर्णय लिया। उन्होंने एक बहुत ही आज्ञाकारी, गैर-कैंसरयुक्त स्तन कोशिका रेखा (cell line) जिसे MCF10A कहा जाता है, ली। इन कोशिकाओं को कोशिका जगत के 'मॉडल छात्रों' के रूप में सोचें: वे नियमों का पालन करते हैं, अपने दायरे में रहते हैं, और कभी कोई समस्या पैदा नहीं करते। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि यदि वे इन मॉडल छात्रों को एक वास्तविक ट्यूमर के अराजक, कठोर वातावरण की नकल करने वाले दो साल लंबे "यातना परीक्षण" (torture test) से गुजारें तो क्या होगा।
कोशिकाओं को एक स्थिर आहार और आरामदायक तापमान देने के बजाय, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को तब तक बढ़ने दिया जब तक कि उन्होंने सारा भोजन खा लिया और ऑक्सीजन खत्म हो गई। फिर, जैसे ही कोशिकाएं हार मानने और मरने वाली थीं, शोधकर्ताओं ने तुरंत हस्तक्षेप किया, "खराब" भोजन हटाया और उसे ताजे, साफ भोजन से बदल दिया। उन्होंने भुखमरी और रिकवरी के इस चक्र को दो वर्षों तक बार-बार दोहराया। यह एक शिक्षक द्वारा कक्षा को भूखा रखने, फिर अचानक दावत देने, और फिर उन्हें फिर से भूखा रखने जैसा था, सिर्फ यह देखने के लिए कि वे कैसे अनुकूलन करते हैं।
रूपांतरण: मॉडल छात्र से विद्रोही तक
इस रोलरकोस्टर के दो साल बाद, कुछ अद्भुत हुआ। कभी आज्ञाकारी रहने वाली कोशिकाएं न केवल जीवित रहीं; वे एक नई चीज़ में विकसित हो गईं। शोधकर्ताओं ने व्यक्तिगत "क्लोन" (एक एकल जीवित बचे हुए जीव से उत्पन्न कोशिकाओं के परिवार) को अलग किया और पाया कि वे तीन प्रमुख तरीकों से बदल गए थे:
- वे ऊर्जा विद्रोही बन गए: नए क्लोन ने भारी मात्रा में लैक्टिक एसिड का उत्पादन करना शुरू कर दिया, भले ही ऑक्सीजन मौजूद थी। यह वही "वारबर्ग फेनोटाइप" है जिसका उल्लेख पहले किया गया है। वे एक अव्यवस्थित, उच्च-गति ऊर्जा शैली में बदल गए थे जो कैंसर की एक पहचान है।
- उनका जेनेटिक मेकओवर हुआ: जब वैज्ञानिकों ने इन क्लोनों के डीएनए की जांच की, तो उन्होंने पाया कि उन्होंने विशिष्ट उत्परिवर्तन (जेनेटिक कोड में गलतियाँ) पकड़ लिए थे जो कैंसर को बढ़ावा देने के लिए जाने जाते हैं। दिलचस्प बात यह है कि ये उत्परिवर्तन स्वाभाविक रूप से तनाव के कारण हुए, बिना शोधकर्ताओं द्वारा उन्हें मजबूर किए। तनाव ने स्वयं कोशिकाओं को उत्परिवर्तित किया, विशेष रूप से "ROS" (रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज) से जुड़ी एक प्रक्रिया के माध्यम से, जो छोटी, विनाशकारी चिंगारियों की तरह होते हैं जो तनाव के दौरान कोशिकाओं के चारों ओर उड़ते हैं, उनके डीएनए को नुकसान पहुँचाते हैं और उन्हें बदलते हैं।
- उन्होंने आकार बदलना सीख लिया: यह सबसे आश्चर्यजनक हिस्सा था। क्लोन केवल एक प्रकार की कैंसर कोशिका नहीं बने। इसके बजाय, उन्होंने "एपिथेलियल-मेसेनकाइमल प्लास्टिसिटी" (EMP) नामक एक सुपरपावर विकसित की। एक ऐसी कोशिका की कल्पना करें जो तुरंत एक ईंट लगाने वाले (अपने पड़ोसियों से चिपके रहना) या एक निर्माण श्रमिक (स्वतंत्र रूप से घूमना) में बदल सकती है और फिर वापस बदल सकती है। ये कोशिकाएं लगातार इन दो अवस्थाओं के बीच नृत्य कर रही थीं।
मास्टर स्विच: GRHL2 कारक
शोधकर्ता जानना चाहते थे कि ये कोशिकाएं इतनी आसानी से वापस और आगे कैसे स्विच कर रही हैं। उन्होंने GRHL2 नामक एक "मास्टर स्विच" जीन की खोज की।
मूल, सामान्य कोशिकाओं में, यह स्विच बंद था। लेकिन तनावपूर्ण, विकसित क्लोनों में, स्विच चालू हो गया था। GRHL2 एक ट्रैफिक कंट्रोलर की तरह कार्य करता है। जब कोशिकाएं एक साथ भीड़भाड़ वाली होती हैं (उच्च घनत्व), तो GRHL2 उन्हें एक टीम की तरह एक साथ रहने में मदद करता है (एपिथेलियल अवस्था)। लेकिन जब कोशिकाएं बिखरी हुई होती हैं या वातावरण कठिन हो जाता है, तो स्विच उन्हें अलग होने, गतिशील होने और व्यक्तिगत रूप से कार्य करने की अनुमति देता (मेसेनकाइमल अवस्था)।
अध्ययन में पाया गया कि यह स्विच वातावरण द्वारा नियंत्रित होता है। यदि कोशिकाएं महसूस करती हैं कि वे भीड़भाड़ वाली हैं, तो वे वहीं रहती हैं। यदि वे महसूस करती हैं कि वे अकेली हैं या हमले के अधीन हैं, तो वे चलने के लिए तैयार हो जाती हैं। अवस्थाओं के बीच स्विच करने की यह क्षमता ही इन कोशिकाओं को इतना खतरनाक बनाती है। यह एक आकार बदलने वाले (shapeshifter) की तरह है जो भीड़ में छिप सकता है या पुलिस के आने पर भाग सकता है।
"गांठें" और "गोले"
यह देखने के लिए कि यह प्लास्टिसिटी वास्तव में कैसे काम करती है, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को ताजे भोजन में बढ़ने दिया। सामान्य कोशिकाओं ने बढ़ना बंद कर दिया, लेकिन विकसित क्लोनों ने कुछ अजीब किया। उन्होंने तैरते हुए गोले, या "स्फेरॉइड्स" (spheroids) बनाना शुरू कर दिया।
यदि आप सूक्ष्मदर्शी के नीचे इन गोलों को करीब से देखते, तो आप एक सुंदर, व्यवस्थित संरचना देखते। गोले का केंद्र उन कोशिकाओं से बना था जो एक साथ मजबूती से जुड़ी हुई थीं (ईंट लगाने वाले), जबकि बाहरी खोल उन कोशिकाओं से बना था जो ढीली और घूमने के लिए तैयार थीं (निर्माण श्रमिक)। यह संरचना ठीक वही है जो कैंसर कोशिकाएं तब करती हैं जब वे ट्यूमर बनाती हैं या शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने की कोशिश करती हैं। बाहरी परत एक सुरक्षात्मक, मोबाइल ढाल के रूप में कार्य करती है, जबकि आंतरिक कोर सुरक्षित रहता है और बढ़ता है। यह सुझाव देता है कि दो अवस्थाओं के बीच स्विच करने की क्षमता कैंसर कोशिकाओं को शक्तिशाली, मेटास्टेटिक समूहों के रूप में संगठित होने में मदद करती है।
क्या यह सिर्फ एक लैब का प्रयोग है?
वैज्ञानिक जानते थे कि पेट्री डिश में जो हुआ वह वास्तविक लोगों में नहीं हो सकता है। इसलिए, उन्होंने अपने निष्कर्षों की जांच 70 अलग-अलग स्तन कैंसर कोशिका रेखाओं के विशाल डेटाबेस और लगभग 3,000 वास्तविक स्तन कैंसर रोगियों के डेटा के साथ की।
परिणाम चौंकाने वाले थे। वही पैटर्न वास्तविक रोगियों में भी सही पाया गया। उन ट्यूमर में जहाँ "मास्टर स्विच" (GRHL2) सक्रिय था, कैंसर कोशिकाएं चिपकने और घूमने के व्यवहार का मिश्रण दिखा रही थीं। इसके अलावा, इस स्विच के उच्च स्तर वाले रोगियों के लिए भविष्य का परिणाम खराब और जीवित रहने की दर कम देखी गई। इसने पुष्टि की कि शोधकर्ताओं द्वारा अपने लैब प्रयोग में खोजा गया तंत्र मनुषनों में कैंसर का एक वास्तविक, खतरनाक चालक है।
बड़ी तस्वीर (The Big Picture)
यह शोध पत्र बताता है कि कैसे एक कठोर, परिवर्तनशील वातावरण एक सामान्य कोशिका को कैंसर कोशिका बनने के लिए मजबूर कर सकता है। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर का तनाव ही—भोजन की कमी, ऑक्सीजन की कमी और उतार-चढ़ाव वाली स्थितियाँ—एक प्रेशर कुकर की तरह काम करता है। यह दबाव कोशिकाओं को उत्परिवर्तित होने और, महत्वपूर्ण रूप से, "चिपकने" और "चलने" के मोड के बीच स्विच करने की क्षमता प्राप्त करने के लिए मजबूर करता है।
इस नाटक का मुख्य पात्र GRHL2 जीन है। यह केवल कैंसर का एक मार्कर नहीं है; यह इस खतरनाक प्लास्टिसिटी का द्वारपाल (gatekeeper) है। क्योंकि यह स्विच पर्यावरण और कोशिका की एपिजेनेटिक स्थिति (कि डीएनए कैसे पैक किया गया है, न कि डीएनए अनुक्रम स्वयं) द्वारा नियंत्रित होता है, यह उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। यदि डॉक्टर कोशिकाओं को "चिपकने" वाले मोड में लॉक करने या "चलने" वाले मोड को रोकने का तरीका खोज सकें, तो वे कैंसर को फैलने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं।
अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने कैंसर का इलाज कर लिया है, लेकिन इसने यह उजागर किया है कि कैंसर कैसे विकसित होता है, इसका एक मौलिक नियम: वातावरण में अराजकता, कोशिकाओं में अराजकता पैदा करती है, और जो कोशिकाएं आकार बदलकर अनुकूलन करना सीख लेती हैं, वही जीवित रहती हैं और फैलती हैं। इस आकार बदलने वाले स्विच को समझकर, वैज्ञानिक दुश्मन को मात देने के नए तरीके खोजने की उम्मीद करते हैं।
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