Multi-Dimensional Structural Fingerprinting for Quantitative Polymorph Comparison: A Comprehensive Topological Analysis of Sulfathiazole, Galunisertib and Aripiprazole Polymorphs
यह शोध पत्र एक सुदृढ़, यूनिट-सेल-स्वतंत्र बहु-आयामी टोपोलॉजिकल फिंगरप्रिंटिंग ढांचे को प्रस्तुत करता है जो पांच संरचनात्मक श्रेणियों में कार्बनिक क्रिस्टल बहुरूपों (पॉलीमॉर्फ्स) की मात्रात्मक तुलना करता है, जो मौजूदा इनवेरिएंट डिस्क्रिप्टर्स की तुलना में COMPACK क्लस्टर मिलान के साथ श्रेष्ठ सहसंबंध के साथ सल्फाथियाज़ोल, गालुनीसेर्टिब और एरिपिप्राज़ोल रूपों को वर्गीकृत करने और रैंक करने में इसकी प्रभावशीलता को प्रदर्शित करता है।
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ठोस पदार्थों की दुनिया में, एक ही रासायनिक पदार्थ एक से अधिक रूपों में मौजूद हो सकता है। जिस तरह ईंटों के एक सेट को दीवार, मीनार या पुल बनाने के लिए व्यवस्थित किया जा सकता है, उसी तरह समान अणु भी क्रिस्टलीकृत होने पर विभिन्न त्रि-आयामी पैटर्न में खुद को व्यवस्थित कर सकते हैं। इन विभिन्न व्यवस्थाओं को 'पॉलीमॉर्फ्स' (polymorphs) कहा जाता है। जबकि रासायनिक नुस्खा (recipe) बिल्कुल समान रहता है, भौतिक संरचना बदल जाती है, और इसके साथ ही पदार्थ का व्यवहार भी बदल जाता है। दवाओं के लिए, यह अंतर अत्यंत महत्वपूर्ण है; एक व्यवस्था शरीर में बीमारी को ठीक करने के लिए तेजी से घुल सकती है, जबकि दूसरी निष्क्रिय रह सकती है, या इससे भी बुरा, अस्थिर होकर अपनी प्रभावशीलता खो सकती है। दवा कंपनियां किसी दवा के हर संभव रूप को पहचानने और नियंत्रित करने का प्रयास करती हैं, लेकिन इन सूक्ष्म विविधताओं के बीच अंतर करना बेहद कठिन है। पारंपरिक तरीके अक्सर क्रिस्टल से टकराकर परावर्तित होने वाली एक्स-रे की तरंगों के पैटर्न की तुलना करने पर निर्भर करते हैं, जो किसी व्यक्ति को उसकी छाया से पहचानने की कोशिश करने जैसा है: यह एक सुराग तो देता है, लेकिन चेहरे के विवरण को छोड़ देता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन क्रिस्टल संरचनाओं के भीतर झांकने का एक नया तरीका विकसित किया है, जो सरल छायाओं से आगे बढ़कर अणुओं के बीच के वास्तविक संबंधों को मापता है। यह पद्धति यह पूछने के बजाय कि क्या दो क्रिस्टल एक जैसे दिखते हैं, यह पूछती है कि वे एक-दूसरे से कैसे भिन्न हैं और ठीक किन तरीकों से भिन्न हैं। क्रिस्टल को संगठन की पांच अलग-अलग परतों में विभाजित करके—कैसे अणु आपस में पैक होते हैं, वे कैसे स्पर्श करते हैं और जुड़ते हैं, वे कैसे मुड़ते और झुकते हैं, उनके हिस्से कैसे उन्मुख (oriented) होते हैं, और त्रि-आयामी स्थान में वे कैसे व्यवस्थित होते हैं—उन्होंने प्रत्येक रूप के लिए एक विस्तृत "फिंगरप्रिंट" तैयार किया। इस दृष्टिकोण का परीक्षण तीन अलग-अलग दवाओं पर किया गया: सल्फाथियाज़ोल (sulfathiazole), एक एंटीबायोटिक; गैलुनिसेर्टिब (galunisertib), एक कैंसर उपचार; और एरिपिप्रज़ोल (aripiprazole), एक एंटीसाइकोटिक। शोधकर्ताओं ने पाया कि जबकि क्रिस्टल के कुछ पहलू विभिन्न रूपों में लगातार स्थिर रहते हैं, अन्य नाटकीय रूप से बदलते हैं, और परिवर्तन का विशिष्ट पैटर्न पूरी तरह से अणु पर निर्भर करता है।
इस नई पद्धति का मूल आधार दृष्टिकोण में बदलाव है। दो क्रिस्टल संरचनाओं को पूरी तरह से एक समान बनाने के लिए मजबूर करने के बजाय, जिसमें अक्सर विफलता होती है क्योंकि अणु अलग-अलग आकारों में मुड़ जाते हैं, शोधकर्ताओं ने क्रिस्टल को दोहराते हुए पैटर्न के एक संग्रह के रूप में देखा। उन्होंने केवल एक छोटे से दृश्य के बजाय पूरे क्रिस्टल का परीक्षण किया, और अणुओं के बीच की दूरियों और कोणों को इस तरह मापा जो इस बात पर निर्भर नहीं था कि क्रिस्टल अंतरिक्ष में कैसे स्थित था या उसे डेटाबेस में कैसे लेबल किया गया था। यह सुनिश्चित करता है कि तुलना निष्पक्ष और सुसंगत हो, चाहे उसे किसी ने भी मापा हो या कहीं भी संग्रहीत किया गया हो। टीम ने फिर इन मापों की तुलना एक गणितीय उपकरण का उपयोग करके की जो एक वितरण को दूसरे में बदलने के लिए आवश्यक "कार्य" (work) की गणना करता है, जिससे समानता का एक सटीक स्कोर प्राप्त होता है।
जब इसे सल्फाथियाज़ोल पर लागू किया गया, जिसमें पांच ज्ञात रूप हैं, तो इस पद्धति ने खुलासा किया कि अणुओं की स्थानिक व्यवस्था—उनके पड़ोसी और वे कैसे व्यवस्थित हैं—सभी रूपों में सबसे सुसंगत विशेषता थी। हालांकि, जिस तरह से अणु स्वयं मुड़ते थे और हाइड्रोजन बॉन्ड्स के विशिष्ट पैटर्न भिन्न थे, उन्होंने इन रूपों को दो स्पष्ट समूहों में विभाजित करने के लिए पर्याप्त विविधता दिखाई। इसने उन अन्य स्थापित तरीकों से मेल खाया जिन्होंने पहले भी ऐसा पाया था, लेकिन इस नए दृष्टिकोण ने समझाया कि वे क्यों अलग थे, इस समानता को उसके घटक भागों में तोड़कर। कैंसर की दवा गैलुनिसेर्टिब के लिए, जिसके दस अलग-अलग रूप हैं, कहानी अलग थी। यहाँ, अणु का आंतरिक आकार और स्थानिक व्यवस्था सबसे स्थिर विशेषताएं थीं, जबकि अणुओं के पैक होने का तरीका और उनके बंधन (bonding) सबसे अधिक बदले। विविधता की इस उच्च डिग्री ने पुराने तरीकों के लिए रूपों के बीच अंतर करना कठिन बना दिया था, लेकिन इस नई फिंगरप्रिंटिंग तकनीक ने जटिलता को सफलतापूर्वक पार कर लिया और उन सूक्ष्म अंतरों की पहचान की जिन्हें अन्य उपकरणों ने मिस कर दिया था।
सबसे चुनौतीपूर्ण परीक्षण एरिपिप्रज़ोल के साथ आया, जो एक लचीला दवा अणु है जो कई तरीकों से मुड़ और घूम सकता है। इस मामले में, अणुओं की स्थानिक व्यवस्था सबसे कम सुसंगत विशेषता थी, जो विभिन्न रूपों के बीच बहुत अधिक बदलती रही। पद्धति ने उन रूपों के बीच सफलतापूर्वक अंतर किया जो समान पैकिंग साझा करते थे लेकिन जिनके आणविक आकार भिन्न थे, और उन रूपों के बीच भी जो समान आकार साझा करते थे लेकिन जिनकी पैकिंग अलग थी। "पैकिंग पॉलीमॉर्फ्स" (packing polymorphs) को "कॉन्फ़ॉर्मेशनल पॉलीमॉर्फ्स" (conformational polymorphs) से अलग करने की यह क्षमता एक महत्वपूर्ण प्रगति है, क्योंकि यह वैज्ञानिकों को यह समझने की अनुमति देती है कि जब कोई दवा एक रूप से दूसरे रूप में बदलती है तो वास्तव में क्या बदल रहा है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि उनकी पद्धति 'रोबस्ट' (robust) है, जिसका अर्थ है कि यह समान परिणाम देती है भले ही परमाणु स्थितियाँ प्रयोगात्मक शोर (experimental noise) के कारण थोड़ी स्थानांतरित हो गई हों, और यह हजारों संरचनाओं की सेकंडों में स्क्रीनिंग करने के लिए पर्याप्त तेज़ है।
एक स्पष्ट, बहु-आयामी मानचित्र प्रदान करके कि क्रिस्टल संरचनाएं एक-दूसरे से कैसे संबंधित हैं, यह कार्य फार्मास्युटिकल उद्योग के लिए एक शक्तिशाली उपकरण पेश करता है। यह दवा की स्थिरता या उसके घुलने की क्षमता को समझने की आवश्यकता को प्रतिस्थापित नहीं करता है, बल्कि यह ज्ञात संरचनाओं से संरचनात्मक रूप से भिन्न नए रूपों को चिह्नित करने का एक तेज़ और विश्वसनीय तरीका प्रदान करता है। यह अध्ययन दर्शाता है कि एक साथ कई लेंसों के माध्यम से क्रिस्टल को देखकर, वैज्ञानिक अस्पष्ट समानताओं से आगे बढ़ सकते हैं और उन सटीक संरचनात्मक संबंधों को देख सकते हैं जो एक पदार्थ को परिभाषित करते हैं। यह स्पष्टता सुनिश्चित करने के लिए आवश्यक है कि दवाएं सुरक्षित, प्रभावी और सुसंगत हों, जिससे क्रिस्टल रूपों की जटिल पहेली एक समाधान योग्य समस्या में बदल जाती है।
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