Spiro[indoline-tetrazolo[1,5-c]quinazoline] derivatives as candidate HDAC8 inhibitors: a molecular docking and ADMET analysis using the HDAC8–inhibitor complex (PDB 2V5X)
यह अध्ययन आणविक डॉकिंग और ADMET विश्लेषण के माध्यम से नवीन स्पाइरो[इंडोलिन-टेट्राज़ो[1,5-c]क्विनैज़ोलिन] डेरिवेटिव्स को आशाजनक गैर-हाइड्रॉक्सामेट HDAC8 अवरोधकों के रूप में पहचानता है, जो विशिष्ट फार्माकोफोरिक इंटरैक्शन द्वारा संचालित बेहतर बाइंडिंग स्कोर और अनुकूल साइटोटॉक्सिसिटी प्रोफाइल प्रदर्शित करते हैं जो पारंपरिक अवरोधकों की तुलना में बेहतर चयनात्मकता और कम विषाक्तता प्रदान कर सकते हैं।
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कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा शहर है जहाँ हर इमारत (कोशिका) में एक मास्टर कंट्रोल रूम (केंद्रक/न्यूक्लियस) है जो ब्लूप्रिंट्स (DNA) से भरा हुआ है। चीजों को सुचारू रूप से चलाने के लिए, शहर को इन विशिष्ट ब्लूप्रिंट्स को चालू या बंद करने के तरीके की आवश्यकता होती है। यहाँ प्रवेश होता है "हिस्टोन डीएसीिटेजेस" (HDACs) का, जो सूक्ष्म आणविक कैंची (molecular scissors) की एक टीम है जो इन ब्लूप्रिंट्स से टैग्स को काट देती है, जिससे प्रभावी रूप से कोशिका को यह बताया जाता है कि किन जीन्स को अनदेखा करना है और किन्हें उपयोग करना है। आमतौर पर, यह एक अच्छी बात है, लेकिन कभी-कभी ये कैंची नियंत्रण से बाहर हो जाती हैं, बहुत अधिक काट देती हैं और कैंसर या कॉर्निलिया डी लैंग सिंड्रोम जैसे दुर्लभ आनुवंशिक विकारों जैसी अराजकता पैदा करती हैं। वैज्ञानिक इन अत्यधिक सक्रिय कैंची को रोकने के लिए "स्टॉप साइन" (इनहिबिटर्स) बनाने की कोशिश कर रहे हैं। अब तक के सबसे सामान्य स्टॉप साइन उन चुंबकों की तरह हैं जो कैंची के अंदर एक विशिष्ट धातु भाग (जिंक) को पकड़ लेते हैं। हालांकि वे काम करते हैं, लेकिन वे थोड़े अनाड़ी हैं; वे अक्सर गलत कैंची को भी पकड़ लेते हैं, जिससे दुष्प्रभाव (side effects) होते हैं, और उनकी "चुंबकीय" प्रकृति कभी-कभी कोशिका के लिए विषाक्त हो सकती है।
अब, एक समूह के शोधकर्ताओं की कल्पना करें जो एक साहसिक प्रश्न पूछ रहे हैं: "क्या होगा यदि हम एक ऐसा स्टॉप साइन बना सकें जो उस धातु भाग को पकड़ने पर निर्भर ही न हो?" एक चुंबक का उपयोग करने के बजाय, क्या होगा यदि हम एक ऐसी चाबी डिजाइन करें जो कैंची के हैंडल के अनूठे आकार में पूरी तरह फिट बैठती हो, और एक अलग तरह के 'हैंडशेक' के माध्यम से उन्हें अपनी जगह पर लॉक कर दे? यह 'स्पाइरो[इंडोलिन-टेट्राज़ो[1,5-c]क्विनैज़ोलिन]' (spiro[indoline-tetrazolo[1,5-c]quinazoline]) डेरिवेटिव्स नामक जटिल, सर्पिल आकार के अणुओं के एक परिवार की खोज करने वाले एक नए अध्ययन की कहानी है। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या ये नए, गैर-चुंबकीय चाबियाँ पुराने, चिपचिपे अवरोधकों की तुलना में एक विशिष्ट प्रकार के HDAC8 में बेहतर तरीके से फिट हो सकती हैं, जिससे इन अत्यधिक सक्रिय एंजाइमों के कारण होने वाली बीमारियों के इलाज के लिए एक स्वच्छ और सुरक्षित तरीका मिल सके।
डिजिटल जासूसी कार्य
शोधकर्ताओं ने बीकर में रसायनों को मिलाना शुरू नहीं किया; उन्होंने कंप्यूटर से शुरुआत की। उन्होंने एक शक्तिशाली डिजिटल सिमुलेशन "मॉलिक्यूलर डॉकिंग" का उपयोग किया यह देखने के लिए कि उनके नए सर्पिल आकार के अणु HDAC8 एंजाइम में कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं। इसे एक हाई-टेक पहेली खेल के रूप में सोचें जहाँ उन्होंने अपने नए तालों को HDAC8 एंजाइम के ताले (एक 3D मैप जिसे PDB 2V5X कहा जाता है) में ठूँसने की कोशिश की ताकि देख सकें कि कौन सा सबसे कसकर फिट बैठता है।
परिणाम आश्चर्यजनक रूप से रोमांचक थे। उनके दो नए डिजाइनों, जिन्हें KB-282 और KB-281 नाम दिया गया था, ने अविश्वसनीय सटीकता के साथ ताले में फिट होकर दिखाया। कंप्यूटर सिमुलेशन में, KB-282 ने −12.3 kcal/mol का डॉकिंग स्कोर प्राप्त किया, और KB-281 ने −11.0 kcal/mol स्कोर किया। इसे समझने के लिए, "गोल्ड स्टैंडर्ड" पुराने-शैली का इनहिबिटर (एक हाइड्रोैमेट कंपाउंड जिसे ऑक्टानडायमाइड कहा जाता है) ने केवल −10.8 kcal/ mol स्कोर किया था। इस डिजिटल दुनिया में, एक अधिक ऋणात्मक संख्या का अर्थ है अधिक मजबूत पकड़। नई सर्पिल चाबियाँ स्थापित चैंपियनों की तुलना में अधिक मजबूती से पकड़े हुए थीं।
वे कैसे काम करते हैं: "हैंडशेक" बनाम "चुंबक"
अध्ययन से पता चला कि ये नए अणु इतनी अच्छी पकड़ क्यों बना रहे थे। पुराने इनहिबिटर्स चुंबक की तरह कार्य करते हैं, जो एंजाइम के भीतर एक जिंक आयन (एक धातु परमाणु) को पकड़ते हैं। यह एक मजबूत पकड़ है, लेकिन यही वह कारण भी है जिससे "चिपचिपे" दुष्प्रभाव और विषाक्तता होती है।
हालाँकि, नए KB-2282 और KB-281 अणु बिल्कुल भी चुंबक का उपयोग नहीं करते हैं। इसके बजाय, वे एक परिष्कृत "हैंडशेक" रणनीति का उपयोग करते हैं। वे एंजाइम के अंदर फिसल जाते हैं और विशिष्ट अमीनो एसिड पड़ोसियों, विशेष रूप से Asp101 नामक अवशेष और Phe152, Phe208, और Tyr306 जैसे एरोमैटिक रिंग्स के साथ इंटरैक्शन का एक नेटवर्क बनाते हैं। यह ऐसा है जैसे वे धातु के बोल्ट को पकड़ने के बजाय ताले की दीवारों से चिपकने के लिए वेल्क्रो और स्टेटिक इलेक्ट्रिसिटी का उपयोग कर रहे हों। यह "नॉन-हाइड्रोैमेट" तंत्र बताता है कि वे अधिक चयनात्मक (केवल HDAC8 कैंची को पकड़ना और दूसरों को नहीं) और कम विषाक्त हो सकते हैं, जिससे उनके पूर्ववर्तियों की धातु-बाइंडिंग समस्याओं से बचा जा सकता है।
सफलता का ब्लूप्रिंट
शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि उनके सर्पिल अणुओं के कौन से हिस्से भारी काम कर रहे थे। उन्होंने पाया कि इंडोलिन रिंग के विशिष्ट स्थान (स्थिति 1) पर एक विशिष्ट "पूंछ" जिसे कार्बोैमाइड (carboxamide) या कार्बोथियोैमाइड (carbothioamide) समूह कहा जाता है, होना अत्यंत महत्वपूर्ण था। इसके अलावा, फिनाइल रिंग में "इलेक्ट्रॉन-विथड्रॉइंग" समूहों (जैसे साइनाइड समूह या ट्राइफ्लोरोमिथाइल समूह) को जोड़ने से पकड़ और भी मजबूत हो गई। यह ऐसा है जैसे चाबी के हैंडल में एक विशिष्ट वजन जोड़ने से वह ताले में बिल्कुल सही बैठ गई।
वास्तविक दुनिया में सिद्धांत का परीक्षण
जबकि कंप्यूटर सिमुलेशन प्रशंसा से भरे थे, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में एक त्वरित, प्रारंभिक जांच भी की यह देखने के लिए कि क्या ये अणु वास्तव में कैंसर कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाते हैं (एक संकेत कि वे काम कर रहे हैं)। उन्होंने अपने तीन यौगिकों का परीक्षण किया: KB-268, KB-270, और KB-292।
परिणाम कंप्यूटर भविष्यवाणियों के अनुरूप थे। यौगिक KB-270, जिसका डॉकिंग स्कोर −10.0 kcal/mol था, ने कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ मध्यम गतिविधि दिखाई, जिसमें IC₅₀ (कोशिकाओं को आधा रोकने के लिए आवश्यक मात्रा) 34.88 से 49.69 µM के बीच थी। अन्य दो, जिनका कंप्यूटर में कमजोर स्कोर था, उनमें लगभग कोई गतिविधि नहीं देखी गई (IC₅₀ >50 µM)। इसने पुष्टि की कि कंप्यूटर के "फिटिंग" स्कोर वास्तविक दुनिया के व्यवहार के अच्छे भविष्यवक्ता थे, कम से कम इस प्रारंभिक बैच के लिए। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने नोट किया कि शीर्ष-स्कोरिंग यौगिकों (KB-282 और KB-281) का अभी तक कोशिकाओं में परीक्षण नहीं किया गया है, इसलिए उनकी वास्तविक दुनिया की शक्ति अभी एक परिकल्पना है जिसे सिद्ध किया जाना बाकी है।
सुरक्षा जाँच
बहुत अधिक जश्न मनाने से पहले, टीम ने एक डिजिटल सुरक्षा जाँच की जिसे ADMET विश्लेषण (अवशोषण, वितरण, चयापचय, उत्सर्जन और विषाक्तता) कहा जाता है। वे जानना चाहते थे कि क्या ये अणु मानव शरीर के लिए सुरक्षित होंगे। अच्छी खबर? प्रमुख उम्मीदवार, KB-282 और KB-281, बहुत आशाजनक लग रहे थे। वे शरीर द्वारा अवशोषित होने के लिए सही आकार और आकृति रखते प्रतीत होते हैं (मौखिक गोलियों के लिए अच्छा), उनके द्वारा लीवर के प्रसंस्करण एंजाइमों को बाधित करने की संभावना कम है (दवाओं के बीच परस्पर क्रिया का कम जोखिम), और उन्होंने हृदय गति संबंधी समस्याओं या लिवर क्षति का कारण बनने की कम संभावना दिखाई। वे "ड्रग-लाइकनेस" परीक्षणों में पास हो गए, जो सुझाव देते हैं कि वे आगे के विकास के लिए रासायनिक रूप से तैयार हैं।
निष्कर्ष
यह शोध पत्र यह दावा नहीं करता है कि इसने कैंसर या कॉर्निलिया डी लैंग सिंड्रोम का इलाज कर दिया है। इसके बजाय, यह एक बहुत ही मजबूत "प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट" प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि ये नए सर्पिल आकार के अणु अगली पीढ़ी के HDAC8 इनहिबिटर्स के लिए उत्कृष्ट उम्मीदवार हैं। वे पुराने तालों की तुलना में कंप्यूटर में बेहतर फिट होते हैं, वे "चुंबक" के बजाय एक स्मार्ट, गैर-विषाक्त "हैंडशेक" का उपयोग करते हैं, और वे इतने सुरक्षित दिखते हैं कि संभावित रूप से वास्तविक दवा बन सकते हैं। शोधकर्ताओं ने आधार तैयार किया है, यह दिखाते हुए कि यदि हम इन चाबियों को लैब में बना सकते हैं और जीवित प्रणालियों में परीक्षण कर सकते हैं, तो हम शायद शहर को नुकसान पहुँचाए बिना अत्यधिक सक्रिय कैंची को रोकने का तरीका ढूंढ सकते हैं।
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