Endothelial RANK signaling triggers bone marrow inflammaging

जैसे-जैसे हम उम्र में बढ़ते हैं, हमारा शरीर एक धीमी, शांत परिवर्तन प्रक्रिया से गुजरता है जो झुर्रियों के दिखने या हमारी चाल की गति धीमी होने से कहीं अधिक गहरी होती है। हमारी हड्डियों के भीतर, बोन मैरो (अस्थि मज्जा) नामक एक जटिल पारिस्थितिकी तंत्र रक्त कोशिकाओं के लिए एक कारखाने के रूप में कार्य करता है, जो लगातार हमारे प्रतिरक्षा तंत्र की पूर्ति करता है और हमें स्वस्थ रखता है। हालाँकि, बुढ़ापे में, यह कारखाना लड़खड़ाने लगता है। यह वसा (fat) से भर जाता है, ताज़ा रक्त कोशिकाएं कम बनाता है, और क्रोनिक, निम्न-स्तरीय सूजन का स्थल बन जाता है। यह अवस्था, जिसे अक्सर "इन्फ्लेमेजिंग" (inflammaging) कहा जाता है, केवल उम्र बढ़ने का एक दुष्प्रभाव नहीं है; यह मधुमेह और हमारी प्रतिरक्षा रक्षाओं की गिरावट सहित उम्र से संबंधित बीमारियों का एक चालक (driver) है। वर्षों से, वैज्ञानिक जानते थे कि कुछ विशिष्ट उम्रदराज कोशिकाएं, जिन्होंने विभाजित होना बंद कर दिया है लेकिन मरने से इनकार कर दिया है, इस मैरो में जमा हो जाती हैं और आसपास के वातावरण को विषाक्त करने वाले सूजन संबंधी संकेत भेजती हैं। फिर भी, इन कोशिकाओं की उत्पत्ति की कहानी एक रहस्य बनी रही। उन्हें सबसे पहले क्या ट्रिगर करता है, और यह विशेष रूप से उम्र बढ़ने के साथ बोन मैरो में ही क्यों होता है?

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस समस्या के स्रोत का पता हड्डी के भीतर सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं को अस्तर देने वाली एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका के रूप में लगाया है। उन्होंने पाया कि एक सिग्नलिंग पाथवे (संकेत मार्ग), जो आमतौर पर हड्डी की मजबूती और प्रतिरक्षा विकास को नियंत्रित करने में मदद करता है, उम्रदराज चूहों की रक्त वाहिका कोशिकाओं में अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। यह अति-सक्रियता एक स्विच की तरह काम करती है, जो घटनाओं की एक श्रृंखला को चालू कर देती है जिससे उन हानिकारक उम्रदराज कोशिकाओं का संचय होता है और उसके बाद रक्त कोशिका उत्पादन में गिरावट आती है। इस विशिष्ट संकेत को रोकने के रूप में, शोधकर्ता बोन मैरो में उम्र बढ़ने के कई संकेतों को उलटने में सक्षम रहे, जिससे यह संकेत मिलता है कि रक्त वाहिकाएं स्वयं इस गिरावट की वास्तुकार (architects) हैं।

यह जांच उन चूहों के अध्ययन के साथ शुरू हुई जिनमें इस सिग्नलिंग पाथवे पर एक प्राकृतिक ब्रेक की कमी थी। शरीर में, ऑस्टियोप्रोटोजे्रिन (osteoprotegerin) नामक एक प्रोटीन एक छद्म (decoy) के रूप में कार्य करता है, जो RANKL नामक एक सिग्नलिंग अणु को पकड़ लेता है ताकि वह अन्य कोशिकाओं पर अपने रिसेप्टर, RANK, से जुड़ने से पहले ही रुक जाए। जब यह छद्म गायब होता है, तो संकेत अनियंत्रित होकर चलता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि बिना इस छद्म वाले युवा चूहे बहुत वृद्ध जानवरों की तरह दिखते और व्यवहार करते थे। उनका बोन मैरो पहले से ही वसा से भरा था, उनका रक्त कोशिका उत्पादन वायरस से लड़ने वाली कोशिकाओं के बजाय बैक्टीरिया से लड़ने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं की ओर झुका हुआ था, और उनका मैरो सूजन पैदा करने वाली उम्रदराज कोशिकाओं से भरा हुआ था। इससे यह संकेत मिला कि अनियंत्रित संकेत ने उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को तेज कर दिया था। इसकी पुष्टि करने के लिए, टीम ने इन युवा चूहों को एक एंटीबॉडी के साथ उपचारित किया जिसने RANKL सिग्नल को ब्लॉक कर दिया। यह उपचार एक 'रीसेट बटन' की तरह काम कर गया: बोन मैरो ने उम्रदराज कोशिकाओं को साफ कर दिया, रक्त कोशिका का संतुलन सामान्य हो गया, और हड्डी की संरचना में सुधार हुआ।

यह पता लगाने के लिए कि यह संकेत वास्तव में कहाँ गलत हो रहा है, शोधकर्ताओं ने चूहों की नसों में RANKL अणु का एक चमकता हुआ संस्करण इंजेक्ट किया। युवा चूहों में, चमक रक्त वाहिका कोशिकाओं पर नहीं चिपकी। लेकिन मध्यम आयु वर्ग के चूहों में, चमकता हुआ संकेत बोन मैरो की रक्त वाहिकाओं को अस्तर देने वाली कोशिकाओं में जगमगा उठा। इससे पता चला कि जैसे-जैसे चूहों की उम्र बढ़ती है, उनकी रक्त वाहिका कोशिकाएं इस संकेत के लिए रिसेप्टर व्यक्त करने लगती हैं, जिससे वे RANKL अणु के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं। शोधकर्ताओं ने फिर चूहों का एक विशेष समूह बनाया जिसमें वे इस रिसेप्टर को विशेष रूप से रक्त वाहिका कोशिकाओं में बंद कर सकते थे। इन चूहों में, उम्र बढ़ने के बावजूद, उनका बोन मैरो युवा बना रहा। उनमें हानिकारक उम्रदराज कोशिकाओं का संचय नहीं हुआ, उनका रक्त कोशिका उत्पादन संतुलित रहा, और उनकी हड्डियां मजबूत बनी रहीं। इसने सिद्ध कर दिया कि यह संकेत केवल एक दर्शक नहीं था बल्कि बोन मैरो में उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का प्राथमिक चालक था।

अगला कदम यह समझना था कि रक्त वाहिका कोशिका में एक संकेत कैसे पूरे मैरो को बूढ़ा कर सकता है। शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं में सक्रिय होने वाले जीन का विश्लेषण किया और पाया कि यह संकेत इंटरल्यूकिन-1 बीटा (interleukin-1 beta) नामक एक विशिष्ट सूजन संबंधी प्रोटीन के उत्पादन को ट्रिगर करता है। यह प्रोटीन सूजन का एक ज्ञात प्रेरक है। जब शोधकर्ताओं ने उम्रदराज चूहों में इस प्रोटीन को रोका, तो परिणाम चौंकाने वाले थे। बोन मैरो उम्रदराज कोशिकाओं से मुक्त हो गया, रक्त कोशिका उत्पादन सामान्य हो गया, और चोट के बाद हड्डी के पुनर्जीवित होने की क्षमता बहाल हो गई। अध्ययन ने दिखाया कि रक्त वाहिका कोशिकाएं अनिवार्य रूप से आसपास के बोन मैरो कोशिकाओं को एक सूजन संबंधी संदेश चिल्लाकर भेज रही थीं, जिससे उन्हें ठीक से काम करना बंद करने और समय से पहले बूढ़ा होने के लिए कहा जा रहा था।

इसके बाद टीम ने देखा कि क्या ये निष्कर्ष मनुष्यों पर भी लागू होते हैं। उन्होंने उन रोगियों के हड्डी के नमूनों का विश्लेषण किया जिन्हें RANKL सिग्नल को ब्लॉक करने वाली एक दवा से उपचारित किया गया था, जो आमतौर पर ऑस्टियोपोरोसिस के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली दवा है। उपचारित रोगियों के नमंडों ने प्लेसबो (placebo) प्राप्त करने वालों की तुलना में सूजन और कोशिकीय उम्र बढ़ने के आनुवंशिक हस्ताक्षरों में महत्वपूर्ण कमी दिखाई। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने मधुमेह वाले उन रोगियों के मेडिकल रिकॉर्ड की जांच की जिन्होंने इस उपचार को प्राप्त किया था। हालांकि यह दवा हड्डियों को मजबूत करने के लिए जानी जाती है, डेटा ने दिखाया कि इन रोगियों के रक्त शर्करा (blood sugar) के स्तर में भी मापने योग्य गिरावट आई, जो चयापचय स्वास्थ्य (metabolic health) का एक प्रमुख संकेतक है। यह सुझाव देता है कि बोन मैरो में सूजन को शांत करके, उपचार के व्यापक लाभ हो सकते हैं।

यह कार्य एक स्पष्ट तस्वीर पेश करता है जो एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) से शुरू होती है जो हड्डी की रक्त वाहिकाओं से शुरू होती है। जैसे-जैसे हमारी उम्र बढ़ती है, रक्त वाहिका कोशिकाएं एक विशिष्ट संकेत के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाती हैं, जिसके कारण वे एक सूजन संबंधी प्रोटीन छोड़ती हैं। यह प्रोटीन फिर आसपास के मैरो तक पहुँचता है, जिससे स्वस्थ कोशिकाएं बूढ़ी हो जाती हैं और ठीक से कार्य करना बंद कर देती हैं। इस संकेत को बिल्कुल शुरुआत में ही बाधित करके, इस पूरी प्रक्रिया को शुरू होने से पहले ही रोका जा सकता है। निष्कर्ष बताते हैं कि हमारी हड्डियों की रक्त वाहिकाएं केवल पोषक तत्वों के लिए निष्क्रिय पाइप नहीं हैं, बल्कि हमारी जैविक आयु की सक्रिय नियामक (regulators) भी हैं। हालांकि यह पुष्टि करने के लिए कि ये तंत्र मानव उपचारों में कैसे परिवर्तित होते हैं, और अधिक शोध की आवश्यकता है, यह अध्ययन हमारे आंतरिक तंत्रों को लंबे समय तक युवा और कार्यात्मक बनाए रखने के उद्देश्य से हस्तक्षेपों के लिए एक सम्मोहक नया लक्ष्य प्रदान करता है।