Design, Synthesis, Molecular Docking, and In Vitro Cytotoxic Evaluation of Novel Isoniazid-Tethered 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Potential Anticancer Agents

मानव शरीर की कल्पना एक हलचल भरे, उच्च-तकनीकी शहर के रूप में करें जहाँ कोशिकाएँ नागरिक हैं, जो सब कुछ सुचारू रूप से चलाने के लिए लगातार विभाजित होती हैं और नए मोहल्ले बनाती हैं। आमतौर पर, यह निर्माण दल सख्त ब्लूप्रिंट का पालन करता है और काम पूरा होने पर रुक जाता है। लेकिन कभी-कभी, कुछ विद्रोही नागरिक स्टॉप साइन को अनदेखा कर देते हैं, बेतहाशा बढ़ते हैं और स्वस्थ क्षेत्रों पर कब्जा कर लेते हैं। यही कैंसर है। स्तन के इस शहर में, शरारती तत्वों का एक विशिष्ट समूह अक्सर HER2 नामक एक चमकीले, बड़े आकार के बैज को पहनता है। यह बैज एक सुपर-चार्ज सिग्नल फ्लेयर (संकेत मशाल) की तरह कार्य करता है, जो कोशिकाओं को चिल्लाकर कहता है, "बढ़ो! बढ़ो! बढ़ो!" जिससे वे अनियंत्रित रूप से विभाजित होने लगती हैं। हालांकि डॉक्टरों के पास इन HER2-पॉजिटिव कोशिकाओं से लड़ने के लिए उपकरण हैं, लेकिन वर्तमान हथियार कभी-कभी शहर के हृदय को नुकसान पहुँचा सकते हैं या अन्य बुरे दुष्प्रभाव पैदा कर सकते हैं, इसलिए वैज्ञानिक हमेशा उन स्मार्ट और अधिक सटीक चाबियों की तलाश में रहते हैं जो उन सिग्नल फ्लेयर्स को लॉक कर सकें।

इन चाबियों को खोजने के लिए, शोधकर्ता डिजिटल जासूसी और वास्तविक दुनिया की रसायन विज्ञान का मिश्रण उपयोग करते हैं। वे सूक्ष्म आणविक आकृतियाँ डिजाइन करते हैं जो HER2 बैज पर मौजूद "लॉक" में पूरी तरह फिट हो सकती हैं, जिससे सिग्नल रुक जाए। एक लोकप्रिय आकृति जिसे वे बनाना पसंद करते है, वह है 1,3,4-थियाडियाज़ोल रिंग, जो नाइट्रोजन और सल्फर से बनी एक पांच-कोणीय आणविक संरचना है, जिसने अतीत में कैंसर कोशिकाओं को रोकने में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। वे इसमें आइसोनियाज़िड (isoniazid) का एक हिस्सा भी जोड़ना पसंद करते हैं—एक ऐसा अणु जो तपेदिक (टीबी) से लड़ने के लिए प्रसिद्ध है—यह देखने के लिए कि क्या इन दोनों विचारों को मिलाने से एक सुपर-टूल बन सकता है। लक्ष्य एक नई दवा बनाना है जो HER2 लॉक में इतनी मजबूती से फिट हो सके कि वह कैंसर के विकास के इंजन को बंद कर दे, बिना शरीर के अन्य हिस्सों में बहुत अधिक अराजकता पैदा किए।

इस अध्ययन में, एम.एस. रामाया विश्वविद्यालय (M.S. Ramaiah University of Applied Sciences) के वैज्ञानिकों की एक टीम ने इन नए आणविक तालों का एक पूरा गैरेज बनाने का निर्णय लिया। उन्होंने आइसोनियाज़िड-जुड़े हुए 20 अलग-अलग प्रकार के 1,3,4-थियाडियाज़ोल अणुओं को डिजाइन किया। लैब में रसायनों को मिलाने से पहले ही, उन्होंने यह देखने के लिए कि प्रत्येक वर्चुअल चाबी HER2 लॉक (विशेष रूप से एक प्रोटीन का संस्करण जो 7PCD आईडी के साथ एक डेटाबेस में संग्रहीत है) में कितनी अच्छी तरह फिट होती है, 'मॉलिक्यूलर डॉकिंग' नामक एक शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्राम का उपयोग किया। इसे एक वीडियो गेम की तरह समझें जहाँ वे हजारों अलग-अलग पहेली के टुकड़ों को एक स्लॉट में डालकर देखते हैं कि कौन सा सबसे अच्छी तरह से फिट बैठता है।

कंप्यूटर सिमुलेशन एक बड़ी सफलता रही। 20 डिजाइनों में से, तीन सबसे अच्छे फिट के रूप में उभरे, जिनके स्कोर -8.7 से -10.2 kcal/mol के बीच थे, जो लक्ष्य पर बहुत मजबूत पकड़ का संकेत देते हैं। शीर्ष प्रदर्शन करने वालों को BVSBSN10, BVSBSN18, और BVSBSN19 नाम दिया गया। शोधकर्ताओं ने केवल कंप्यूटर स्क्रीन तक ही सीमित नहीं रहे; उन्होंने एक "मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स" सिमुलेशन भी चलाया, जो सबसे अच्छी तरह फिट होने वाली चाबी (BVSBSN18) को लॉक में डालने और 100 नैनोसेकंड के लिए उनके बीच की अंतःक्रिया की एक फिल्म देखने जैसा है। इससे पता चला कि चाबी केवल फिट ही नहीं हुई, बल्कि वह बिना ज्यादा डगमगाए अपनी जगह पर टिकी रही, जो एक स्थिर संबंध का सुझाव देती है। उन्होंने SwissADME नामक एक टूल का उपयोग करके इन अणुओं की "ड्रग-लाइकनेस" (दवा जैसी विशेषता) की भी जांच की, जो एक पासपोर्ट नियंत्रण अधिकारी की तरह कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि अणु शरीर में अवशोषित होने और यात्रा करने के लिए नियमों (लिपिंस्की के पांच नियम) का पालन करते हैं। अधिकांश डिजाइनों ने इस जांच को पास कर लिया।

एक बार जब कंप्यूटर ने हरी झंडी दे दी, तो टीम वास्तविक दुनिया में आगे बढ़ी। उन्होंने लैब में इन शीर्ष उम्मीदवारों में से कुछ को संश्लेषित (बनाया) किया और IR, NMR और मास स्पेक्ट्रोस्कोपी जैसे उन्नत इमेजिंग उपकरणों का उपयोग करके उनकी संरचनाओं की पुष्टि की। फिर, उन्होंने इन नए अणुओं का परीक्षण एक पेट्री डिश में MCF-7 मानव स्तन कैंसर कोशिकाओं के विरुद्ध एक टेस्ट का उपयोग करके किया, जिसे MTT परख (assay) कहा जाता है। यह परीक्षण मापता है कि दवा के संपर्क में आने के बाद कितने कैंसर कोशिकाएं जीवित रहती हैं। परिणाम आशाजनक लेकिन विशिष्ट थे: BVSBSN2C नामक यौगिक (एक 2-क्लोरो-5-नाइट्रो व्युत्पन्न) ने कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने से रोकने में सबसे मजबूत क्षमता दिखाई, जिसका IC50 मान 53.21 µg/mL था। इसका मतलब है कि परीक्षण में कैंसर कोशिकाओं को आधा मारने के लिए 53.21 माइक्रोग्राम प्रति मिलीलीटर दवा की आवश्यकता थी। अन्य शीर्ष उम्मीदवारों, BVSBSN1C और BVSBSN3C ने भी गतिविधि दिखाई, लेकिन वे थोड़े कम शक्तिशाली थे, जिनके IC50 मान क्रमशः 61.98 µg/mL और 63.41 µg/mL थे।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि ये आइसोनियाज़िड-जुड़े हुए 1,3,4-थियाडियाज़ोल डेरिवेटिव वास्तव में HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर से लड़ने के लिए संभावित उम्मीदवार हैं। जबकि कंप्यूटर सिमुलेशन ने एक बहुत मजबूत फिट का सुझाव दिया और लैब परीक्षणों ने वास्तविक कोशिका-मारने की शक्ति दिखाई, लेखक नोट करते हैं कि ये शुरुआती चरण के निष्कर्ष हैं। यह कार्य प्रदर्शित करता है कि यह विशिष्ट आणविक ढांचा (scaffold) आगे अन्वेषण के योग्य है, जो दवाओं के विकास के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है जो भविष्य में आक्रामक स्तन कैंसर के इलाज में मदद कर सकती है, लेकिन यह खोज की एक लंबी यात्रा में केवल एक कदम है।