Heightened B-cell activation and reduced inhibitory signaling are associated with increased susceptibility to immune-related adverse events in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors
यह अध्ययन प्रकट करता है कि चेकपॉइंट इनहिबिटर थेरेपी से इम्यून-रिलेटेड एडवर्स इवेंट्स (प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं) के प्रति संवेदनशील कैंसर रोगी बी-सेल सक्रियता की बढ़ी हुई पूर्व-अवस्था और बाधित निरोधात्मक सिग्नलिंग प्रदर्शित करते हैं, जो यह सुझाव देता है कि अंतर्निहित बी-सेल डिसरेगुलेशन प्रतिरक्षा विषाक्तता में योगदान देता है।
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कैंसर इम्यूनोथेरेपी ने डॉक्टरों के लिए इस बीमारी के इलाज के तरीके में क्रांति ला दी है, जिससे शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूमर का शिकार करने के लिए जगाने का एक तरीका मिल गया है। इस शस्त्रागार में सबसे शक्तिशाली उपकरणों में से एक हैं 'इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स' नामक दवाएं। ये दवाएं उन आणविक ब्रेक (molecular brakes) को हटाकर काम करती हैं जिनका उपयोग कैंसर कोशिकाएं अक्सर प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने के लिए करती हैं, जिससे टी-कोशिकाएं (T cells) नए जोश के साथ ट्यूमर पर हमला कर सकें। हालांकि, इस पुनर्सक्रियन के साथ एक महत्वपूर्ण जोखिम भी आता है। क्योंकि प्रतिरक्षा प्रणाली को अधिक आक्रामक होने के लिए प्रेरित किया जा रहा है, इसलिए कभी-कभी यह दुश्मन और शरीर के अपने स्वस्थ ऊतकों के बीच अंतर करने की क्षमता खो देती है। जब ऐसा होता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली रोगी के विरुद्ध ही सक्रिय हो जाती है, जिससे 'इम्यून-रिलेटेड एडवर्स इवेंट्स' (immune-related adverse events) के रूप में जानी जाने वाली कई तरह की दुष्प्रभाव उत्पन्न होते हैं। ये प्रतिक्रियाएं त्वचा और फेफड़ों से लेकर हृदय और आंत तक लगभग किसी भी अंग को प्रभावित कर सकती हैं, और गंभीर मामलों में, ये मरीजों को उनके जीवन रक्षक उपचार को रोकने के लिए मजबूर कर देती हैं।
वर्षों से, वैज्ञानिक यह समझने के लिए लगभग पूरी तरह से टी-कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करते रहे हैं कि ये दुष्प्रभाव क्यों होते हैं, क्योंकि टी-कोशिकाएं ही इस थेरेपी के प्राथमिक लक्ष्य हैं। फिर भी, प्रतिरक्षा प्रणाली एक जटिल नेटवर्क है जहां विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं लगातार एक-दूसरे के साथ संवाद करती हैं और एक-दूसरे को प्रभावित करती हैं। बी-कोशिकाएं (B cells), जो एंटीबॉडी बनाने के लिए जिम्मेदार प्रतिरक्षा प्रणाली का एक अन्य प्रमुख घटक हैं, लंबे समय से इन विषाक्त प्रतिक्रियाओं में भूमिका निभाने का संदेह किया जाता रहा है, लेकिन उनका विशिष्ट योगदान एक रहस्य बना हुआ था। एक नए अध्ययन ने अब इस रहस्य की परतों को खोल दिया है, जिससे पता चला है कि इन खतरनाक दुष्प्रभावों के बीज अक्सर दवा की पहली खुराक दिए जाने से बहुत पहले ही रोगी की बी-कोशिकाओं में मौजूद होते हैं।
पेरिस के संस्थानों, जिनमें सोरबोन यूनिवर्सिटी और इंस्टिट्यूट क्यूरी शामिल हैं, के शोधकर्ताओं ने कैंसर रोगियों के रक्त का अध्ययन करके इस छिपे हुए संबंध की जांच करने का प्रयास किया, इससे पहले कि उन्होंने उपचार शुरू किया हो। उन्होंने दो अलग-अलग समूहों के लोगों का अध्ययन किया: एक समूह जिसमें उन्नत मेलानोमा (melanoma) वाले सैंतीस मरीज थे और दूसरा समूह जिसमें फेफड़े, गुर्दे और मूत्राशय जैसे विभिन्न अन्य ठोस ट्यूमर वाले पैंतालीस मरीज थे। 'स्पेक्ट्रल फ्लो साइटोमेट्री' (spectral flow cytometry) नामक एक परिष्कृत तकनीक का उपयोग करते हुए, जो वैज्ञानिकों को एक साथ व्यक्तिगत कोशिकाओं की सतह पर दर्जनों अलग-अलग मार्करों की जांच करने की अनुमति देती है, टीम ने इन रोगियों के रक्त में संचार करने वाली बी-कोशिकाओं का एक विस्तृत मानचित्र तैयार किया। उन्होंने उन लोगों के रक्त प्रोफाइल की तुलना की जो गंभीर दुष्प्रभाव झेलने वाले थे, बनाम उन लोगों की जो नहीं थे।
जांच में एक चौंकाने वाला पैटर्न सामने आया। उपचार शुरू होने से पहले ही, वे मरीज जो गंभीर प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं (immune-related adverse-events) का शिकार होने वाले थे, उनमें पहले से ही बी-कोशिकाओं की एक विशिष्ट आबादी मौजूद थी जो स्वस्थ मरीजों की तुलना में अलग दिखती थी। विशेष रूप रूप से, इन व्यक्तियों में असामान्य रूप से उच्च संख्या में ऐसी बी-कोशिकाएं थीं जो पहले से ही उच्च सतर्कता की स्थिति में थीं। ये विश्राम करने वाली कोशिकाएं नहीं थीं जो किसी संकेत की प्रतीक्षा कर रही हों; ये परिपक्व, सक्रिय मेमोरी कोशिकाएं और प्लाज्माब्लास्ट (plasmablasts) थे, जो एंटीबॉडी बनाने वाली फैक्ट्रियां हैं। मेलानोमा के मरीजों में, शोधकर्ताओं ने विशिष्ट मेमोरी बी-कोशिकाओं की प्रचुरता पाई जिन्होंने IgD नामक सतह मार्कर को खो दिया था, जो इस बात का संकेत है कि वे सक्रिय होने और कार्य करने के लिए तैयार थीं। विभिन्न प्रकार के कैंसर वाले व्यापक समूह में, एक समान प्रवृत्ति देखी गई, जिसमें प्लाज्माब्लास्ट और अन्य अत्यधिक विभेदित (differentiated) कोशिकाओं में वृद्धि हुई।
इन कोशिकाओं को जो बात विशेष रूप से खतरनाक बनाती थी, वह केवल उनकी संख्या नहीं, बल्कि उनका व्यवहार था। अध्ययन से पता चला कि ये बी-कोशिकाएं एक टूटे हुए सुरक्षा स्विच (safety switch) के साथ काम कर रही थीं। सामान्यतः, बी-कोशिकाओं की सतह पर निरोधात्मक रिसेप्टर्स (inhibitory receptors) होते हैं जो एक "स्टॉप" सिग्नल के रूप में कार्य करते हैं, जो उन्हें अत्यधिक सक्रिय होने और शरीर के अपने ऊतकों पर हमला करने से रोकते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जिन मरीजों में दुष्प्रभाव विकसित हुए, उनमें ये निरोधात्मक रिसेप्टर्स काफी कम थे। इस महत्वपूर्ण ब्रेक के बिना, बी-कोशिकाएं किसी भी उद्दीपन (stimulus) के प्रति बहुत मजबूती से प्रतिक्रिया करने के लिए स्वतंत्र थीं। जब वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में इन कोशिकाओं का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि जोखिम वाले मरीजों की बी-कोशिकाएं स्वस्थ मरीजों की तुलना में बहुत अधिक तीव्रता से अपने आंतरिक सिग्नलिंग पथों को सक्रिय कर देती हैं। वे उत्तेजित होने पर अधिक एंटीबॉडी भी बनाती थीं, जो यह सुझाव देता है कि वे जरा से उकसावे पर हमला करने के लिए तैयार बैठी थीं।
महत्वपूर्ण रूप से, अध्ययन ने इस विचार को खारिज कर दिया कि इन मरीजों में उपचार शुरू करने से पहले केवल ऑटोएंटीबॉडी या प्रणालीगत ऑटोइम्यून रोग का स्तर अधिक था। उनके रक्त में कुल एंटीबॉडी की मात्रा सामान्य थी, और सामान्य ऑटोइम्यून मार्करों के लिए परीक्षण दोनों समूहों के बीच समान थे। इसका मतलब यह है कि समस्या कोई पूर्व-मौजूद बीमारी नहीं थी, बल्कि स्वयं बी-कोशिकाओं के भीतर एक छिपी हुई, अंतर्निहित अति-सतर्कता (hyper-vigilance) की स्थिति थी। यह ऐसा ही था जैसे प्रतिरक्षा प्रणाली की आंतरिक सुरक्षा पहले से ही समझौता की स्थिति में थी, जो केवल उस चिंगारी की प्रतीक्षा कर रही थी जो एक सुप्त जोखिम को सक्रिय संकट में बदल सके।
ये निष्कर्ष विभिन्न प्रकार के कैंसर में भी सही पाए गए, हालांकि शामिल बी-कोशिकाओं के विशिष्ट प्रकार ट्यूमर के आधार पर थोड़े भिन्न थे। उदाहरण के लिए, फेफड़ों के कैंसर के मरीजों में, जोखिम वाली बी-कोशिकाओं ने विशिष्ट ऊतकों की ओर आकर्षित होने के लक्षण दिखाए, जो ऐसे मार्कर ले जाते हैं जो यह सुझाव देते हैं कि वे अंगों में प्रवास करने और ऐसी संरचनाएं बनाने के लिए तैयार हैं जहां वे अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ निकटता से बातचीत कर सकें। यह एक व्यापक तंत्र की ओर इशारा करता है जहाँ ये पूर्व-सक्रिय बी-कोशिकाएं, एक बार चिकित्सा शुरू होने के बाद, व्यापक सूजन और ऊतक क्षति का कारण बनने के लिए पुनर्जीवित टी-कोशिकाओं के साथ मिलकर काम कर सकती हैं।
इस खोज के निहितार्थ भविष्य में कैंसर के उपचार के प्रबंधन के लिए अत्यंत गहरे हैं। उपचार शुरू करने से पहले इन विशिष्ट बी-सेल हस्ताक्षरों (signatures) की पहचान करके, डॉक्टर संभावित रूप से यह अनुमान लगा सकते हैं कि किन मरीजों में गंभीर दुष्प्रभावों का उच्च जोखिम है। यह जानकारी अधिक व्यक्तिगत देखभाल की अनुमति दे सकती है, जहाँ उच्च जोखिम वाले मरीजों की अधिक बारीकी से निगरानी की जा सकती है या मुख्य चिकित्सा शुरू होने से पहले उनके प्रतिरक्षा तंत्र को शांत करने की रणनीतियों के साथ उपचार किया जा सकता है। अध्ययन बताता है कि इन विषाक्त प्रतिक्रियाओं को रोकने की कुंजी न केवल टी-कोशिकाओं को नियंत्रित करने में है, जो लंबे समय से केंद्र में रही हैं, बल्कि बी-कोशिकाओं की उस शांत, पूर्व-मौजूद अति-सतर्कता अवस्था को समझने और प्रबंधित करने में भी है जो पृष्ठभूमि में प्रतीक्षा कर रही हैं।
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