Computationally guided inhibition of the HIF-1α–CBP/p300 coactivator interface suppresses hypoxia signaling in Caki-1 renal carcinoma cells
एक कम्प्यूटेशनल रूप से निर्देशित वर्चुअल स्क्रीनिंग और मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स दृष्टिकोण के माध्यम से, शोधकर्ताओं ने प्राकृतिक-उत्पाद-समान यौगिक SIHC926 को HIF-1α–CBP/p300 इंटरफेस के एक शक्तिशाली अवरोधक के रूप में पहचाना है जो प्रभावी रूप से हाइपोक्सिया सिग्नलिंग को दबाता है और Caki-1 रीनल कार्सिनोमा कोशिकाओं की व्यवहार्यता को कम करता है।
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मानव शरीर के भीतर, कोशिकाएं लगातार उस हवा की निगरानी करती हैं जिसे वे लेती हैं। जब ऑक्सीजन का स्तर गिरता है, तो कोशिका के भीतर एक मास्टर स्विच चालू हो जाता है, जो एक उत्तरजीविता (सर्वाइवल) कार्यक्रम को सक्रिय करता है जो ऊतकों को कम-ऑक्सीजन वाले वातावरण के अनुकूल होने में मदद करता है। यह स्विच HIF-1 नामक एक प्रोटीन है। सामान्य परिस्थितियों में, शरीर इस स्विच को बंद रखता है, लेकिन कुछ प्रकार के कैंसर में, यह स्विच "ऑन" स्थिति में अटक जाता है। यह कैंसर को नई रक्त वाहिकाएं बनाने और अपने चयापचय (मेटाबॉलिज्म) को बदलने के लिए मजबूर करता है ताकि ऑक्सीजन की कमी होने पर भी वह बढ़ता रहे। इस स्विच को चालू करने के लिए, HIF-1 को एक सहायक प्रोटीन से भौतिक रूप से जुड़ना पड़ता है, जो एक आणविक साथी की तरह काम करता है और आनुवंशिक निर्देशों को शुरू करने के लिए सह-पायलट की भूमिका निभाता है। यदि वैज्ञानिक यह खोजने में सफल हो जाएं कि HIF-1 को इस साथी को पकड़ने से कैसे रोका जाए, तो वे स्वस्थ कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर के उत्तरजीविता कार्यक्रम को बंद कर सकते हैं।
सऊदी अरब में किंग खालिद यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ऐसे अवरोधक (ब्लॉकर) को खोजने की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम बढ़ा चुकी है। उन्होंने उस विशिष्ट स्थान पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ HIF-1 अपने सहायक से जुड़ता है, जिसे 'इंटरफेस' के रूप में जाना जाता है। वर्षों से, वैज्ञानिकों का मानना था कि इस प्रकार का जुड़ाव इतना चिकना और विशेषताहीन था कि इसे एक छोटे ड्रग मॉलिक्यूल द्वारा रोका नहीं जा सकता। हालांकि, हालिया प्रगति बताती है कि इन सतहों में छोटे, छिपे हुए पॉकेट होते हैं जहाँ एक दवा खुद को फंसा सकती है। शोधकर्ताओं ने एक ऐसा अणु खोजने का लक्ष्य रखा जो सहायक प्रोटीन के इस पॉकेट में फिट हो सके, जिससे प्रभावी रूप से HIF-1 को बाहर धकेला जा सके और इस संबंध को तोड़ा जा सके।
एक संभावित उम्मीदवार खोजने के लिए, टीम ने भौतिक प्रयोगशाला के बजाय एक शक्तिशाली कंप्यूटर से शुरुआत की। उन्होंने सहायक प्रोटीन की सतह का एक डिजिटल मॉडल बनाया और लगभग 2,50,000 विभिन्न प्राकृतिक-उत्पाद जैसे यौगिकों की एक विशाल लाइब्रेरी को स्कैन किया। कल्पना कीजिए कि एक विशिष्ट ताले में फिट होने वाले एकल हिस्से को खोजने के लिए एक विशाल डिजिटल गोदाम को छानना। कंप्यूटर ने इन यौगिकों को इस आधार पर रैंक किया कि वे पॉकेट में कितनी अच्छी तरह फिट होते प्रतीत होते हैं। SIHC926 नामक एक अणु शीर्ष दावेदार के रूप में उभरा। शोधकर्ताओं ने फिर यह देखने के लिए 100 नैनोसेकंड का एक विस्तृत कंप्यूटर सिमुलेशन चलाया कि क्या यह अणु अपनी जगह पर बना रहेगा या बह जाएगा। सिमुलेशन ने दिखाया कि SIHC926 अनुमानित पॉकेट में मजबूती से टिका रहा, जिससे प्रोटीन की सतह के साथ स्थिर संबंध बने।
एक आशाजनक डिजिटल उम्मीदवार हाथ में होने के साथ, टीम ने वास्तविक दुनिया में इसके काम करने का परीक्षण करने के लिए प्रयोगशाला में कदम रखा। सबसे पहले उन्होंने टेस्ट ट्यूब में शुद्ध किए गए सहायक प्रोटीन पर इस अणु का परीक्षण किया। परिणाम उत्साहजनक थे: SIHC26 ने सफलतापूर्वक HIF-1 को सहायक से जुड़ने से रोक दिया। वास्तव में, यह इस विशिष्ट कार्य में तुलना के लिए उपयोग किए जाने वाले एक ज्ञात ड्रग YC-1 से अधिक प्रभावी था, जिसे समान स्तर का निषेध (इनहिबिशन) प्राप्त करने के लिए कम सांद्रता की आवश्यकता थी। इसके बाद शोधकर्ताओं ने जीवित कोशिकाओं, विशेष रूप से किडनी कैंसर की एक कोशिका प्रकार Caki-1 पर परीक्षण किया। जब इन कोशिकाओं को ट्यूमर की नकल करने के लिए कम-ऑक्सीजन वाले वातावरण में रखा गया, तो वे सामान्य रूप से अपने उत्तरजीविता जीन को सक्रिय करती हैं। हालांकि, जब SIHC926 के साथ उपचार किया गया, तो इस आनुवंशिक गतिविधि में काफी गिरावट आई। कोशिकाओं ने VEGF नामक प्रोटीन का भी कम उत्पादन किया, जो नई रक्त वाहिकाएं बनाने के लिए जिम्मेदार है, जो ट्यूमर को पोषण देने का एक प्रमुख तरीका है।
इस अणु के प्रभाव केवल आनुवंशिक स्विच को रोकने तक ही सीमित नहीं थे। उपचारित कैंसर कोशिकाएं अनुपचारित कोशिकाओं की तुलना में तेजी से मरने लगीं, जिसमें प्रोग्राम्ड सेल डेथ (कोशिका मृत्यु) के संकेत और हानिकारक आंतरिक ऑक्सीकरण में वृद्धि देखी गई। आधे कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए आवश्यक सांद्रता लगभग 2.29 माइक्रोमोलर थी, जो कि बहुत कम मात्रा है, जिससे पता चलता है कि यह अणु काफी शक्तिशाली है। हालांकि यह अणु इन विशिष्ट परीक्षणों में तुलनात्मक ड्रग से बेहतर प्रदर्शन करता था, लेकिन शोधकर्ता इस बात को लेकर सतर्क थे कि इसका मतलब अभी यह नहीं है कि यह एक इलाज है। अध्ययन को एक प्रारंभिक 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' के रूप में डिजाइन किया गया था, जो यह दर्शाता है कि एक कंप्यूटर-डिज़ाइन किया गया अणु इस विशिष्ट प्रोटीन इंटरैक्शन में भौतिक रूप से हस्तक्षेप कर सकता है और कैंसर कोशिकाओं को संघर्ष करने के लिए मजबूर कर सकता है।
इन आशाजनक परिणामों के बावजूद, लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि अभी बहुत काम बाकी है। प्रयोग किडनी कैंसर की एक ही कोशिका प्रकार पर किए गए थे, और इस अणु का जानवरों या मनुष्यों पर परीक्षण अभी नहीं किया गया है। इसके अलावा, जबकि कंप्यूटर मॉडल और टेस्ट-ट्यूब प्रयोग दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि अणु अपने इच्छित लक्ष्य से बंधा हुआ है, जीवित मानव कोशिका के भीतर इस बंधन का प्रत्यक्ष प्रमाण अभी भी आवश्यक है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि कोशिकाओं को मारने की इसकी क्षमता केवल HIF-1 स्विच पर इसके विशिष्ट कार्य के बजाय सामान्य विषाक्तता (टॉक्सिसिटी) के कारण भी हो सकती है। फिर भी, यह कार्य एक ठोस शुरुआत प्रदान करता है। यह प्रदर्शित करता है कि HIF-1 उत्तरजीविता स्विच छोटे अणुओं के प्रति संवेदनशील है और एक विशिष्ट रासायनिक संरचना, SIHC926 प्रदान करता है जिसे वैज्ञानिक अब और अधिक परिष्कृत और परीक्षण कर सकते हैं। यदि भविष्य के अध्ययन इसकी सुरक्षा और विशिष्टता की पुष्टि करते हैं, तो यह दृष्टिकोण ट्यूमर को उनकी ऑक्सीजन-सेंसिंग लाइफलाइन काटकर भूखा मारने वाली दवाओं की एक नई श्रेणी की ओर ले जा सकता है।
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