Mechanism of Secondary Brain Injury after Intracerebral Hemorrhage Based on DNA Demethylase TET1 and the Therapeutic Role of Vitamin C

जब मस्तिष्क के भीतर रक्त वाहिका फट जाती है, तो प्रारंभिक क्षति अक्सर केवल शुरुआत मात्र होती है। रक्तस्राव स्वयं तत्काल नुकसान पहुंचाता है, लेकिन रोगी के दीर्घकालिक अस्तित्व और रिकवरी के लिए वास्तविक खतरा वह होता है जो इसके बाद घटित होता है। घटना के कुछ दिनों बाद, मस्तिष्क एक अराजक आंतरिक प्रतिक्रिया शुरू कर देता है जो मूल चोट स्थल से दूर स्वस्थ कोशिकाओं को भी मार सकती है। यह माध्यमिक लहर का नुकसान, जो सूजन (inflammation) और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस द्वारा संचालित होता है, वर्तमान में मुख्य कारण है कि इतने सारे लोग मस्तिष्क रक्तस्राव के बाद गंभीर विकलांगता या मृत्यु का शिकार होते हैं। डॉक्टरों के पास इस प्रक्रिया को रोकने के लिए बहुत कम उपकरण हैं। हालांकि वे रक्तस्राव को नियंत्रित कर सकते हैं, लेकिन उनके पास उस कोशिकीय मशीनरी को बंद करने का कोई तरीका नहीं है जो मस्तिष्क की अपनी आत्म-विनाश प्रक्रिया को सक्रिय करती है। वर्षों से, वैज्ञानिक इस विनाशकारी चक्र में हस्तक्षेप करने का एक तरीका खोजने की कोशिश कर रहे हैं, इस उम्मीद में कि उन्हें एक ऐसा लीवर मिल जाए जो इस तूफान को शांत कर सके और उस ऊतक (tissue) को बचा सके जो अभी भी जीवित है।

हालिया शोध ने उन रासायनिक स्विचों पर ध्यान केंद्रित किया है जो नियंत्रित करते हैं कि हमारी कोशिकाओं के भीतर जीन कैसे पढ़े जाते हैं। ऐसा एक स्विच 'डीएनए मिथाइलेशन' (DNA methylation) नामक प्रक्रिया से संबंधित है, जहाँ विशिष्ट निर्देशों को शांत करने के लिए जेनेटिक कोड में सूक्ष्म रासायनिक टैग जोड़े जाते हैं। मस्तिष्क को स्वस्थ रखने के लिए, इसे आवश्यकता पड़ने पर इन टैगों को हटाने में सक्षम होना चाहिए, जो 'टेट एंजाइम' (TET enzymes) के रूप में ज्ञात प्रोटीनों के एक परिवार द्वारा किया जाने वाला कार्य है। इनमें से, एक विशिष्ट प्रोटीन जिसे 'TET1' कहा जाता है, मस्तिष्क की कोशिकाओं में उच्च सांद्रता में पाया जाता है और न्यूरॉन्स को जीवित और कार्यात्मक रखने के लिए आवश्यक है। झेंगझू विश्वविद्यालय और इसके संबद्ध अस्पतालों के शोधकर्ताओं ने यह जानना चाहा कि मस्तिष्क रक्तस्राव होने पर इस महत्वपूर्ण प्रोटीन के साथ क्या होता है, और क्या एक सामान्य, सुरक्षित विटामिन इसे बहाल करने में मदद कर सकता है।

टीम ने चूहों में चोट का एक मॉडल बनाना शुरू किया, जिसमें मस्तिष्क के स्ट्रिएटम (striatum)—जो गति और समन्वय के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र है—में नियंत्रित रक्तस्राव पैदा करने वाला एक पदार्थ इंजेक्ट किया गया। फिर उन्होंने कई दिनों तक चोट की समयरेखा का अवलोकन किया। जैसे ही रक्त का थक्का बना और टूटने लगा, चूहों में संकट के स्पष्ट संकेत दिखाई दिए: उन्हें संतुलन बनाने में संघर्ष करना पड़ा, उनके अंगों को चलाने में कठिनाई हुई, और उनके मस्तिष्क में तरल पदार्थ भर गया (सूजन आ गई)। इसी समय, शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के ऊतकों की जांच की और पाया कि TET1 प्रोटीन के स्तर में भारी गिरावट आई है। यह कमी यादृच्छिक नहीं थी; यह विशेष रूप से न्यूरॉन्स में हुई, जो वे कोशिकाएं थीं जिन्हें सबसे अधिक सुरक्षा की आवश्यकता थी। TET1 का गायब होना कोशिका मृत्यु के बढ़ने के साथ पूरी तरह मेल खाता था, जिससे यह संकेत मिलता है कि जब मस्तिष्क इस प्रोटीन को खो देता है, तो वह उस 'सुसाइड प्रोग्राम' को रोकने की अपनी क्षमता खो देता है जो न्यूरॉन्स को मार देता है।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह संबंध क्षति का कारण था, वैज्ञानिकों ने मस्तिष्क को अधिक TET1 बनाने के लिए मजबूर करने का प्रयास किया। उन्होंने चोट उत्पन्न होने से पहले चूहों के मस्तिष्क में सीधे TET1 जीन की अतिरिक्त प्रतियां पहुंचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। परिणाम नाटकीय था। ये चूहे, जिनमें प्रोटीन का उच्च स्तर था, नियंत्रण समूह (control group) की तुलना में बहुत कम मस्तिष्क सूजन से ग्रस्त हुए और उनकी गतिशीलता बहुत तेजी से वापस आई। उनकी कोशिकाओं के भीतर, शोधकर्ताओं ने देखा कि अतिरिक्त TET1 ने कोशिका मृत्यु को नियंत्रित करने वाले प्रोटीनों के संतुलन को बदल दिया था। इसने कोशिका को जीवित रखने वाले प्रोटीन के स्तर को बढ़ाया और आत्म-विनाश को ट्रिगर करने वाले प्रोटीनों को दबा दिया। इसने सिद्ध किया कि TET1 एक संरक्षक के रूप में कार्य करता है, और जब यह मौजूद होता है, तो मस्तिष्क उस माध्यमिक चोट का प्रतिरोध कर सकता है जो आमतौर पर रक्तस्राव के बाद होती है।

अगला प्रश्न यह था कि क्या इस संरक्षक को एक सरल, मौजूदा उपचार का उपयोग करके बुलाया जा सकता है। शोधकर्ता विटामिन सी (Vitamin C) की ओर मुड़े, जो ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस से लड़ने की अपनी क्षमता के लिए प्रसिद्ध पोषक तत्व है। महत्वपूर्ण रूप से, विटामिन सी एक आवश्यक सहायक, या 'कोफैक्टर' (cofactor) भी है, जो TET एंजाइमों को कार्य करने की अनुमति देता है। इसके बिना, TET प्रोटीन डीएनए से रासायनिक टैग हटाने का अपना काम नहीं कर सकते। टीम ने चूहों में विटामिन सी की विभिन्न खुराक का परीक्षण किया, जो 200 से 1,000 मिलीग्राम प्रति किलोग्राम शरीर के वजन तक थी। उन्होंने पाया कि 500 मिलीग्राम प्रति किलोग्राम की खुराक सबसे सटीक (sweet spot) थी। यह मात्रा TET1 के स्तर को मस्तिष्क में लगभग सामान्य स्तर तक बहाल करने के लिए पर्याप्त थी, जिससे एंजाइम की जेनेटिक स्विच को साफ करने की क्षमता पुन: सक्रिय हो गई। इस विशिष्ट खुराक से उपचारित चूहों में बिना उपचार वाले चूहों की तुलना में काफी कम मस्तिष्क सूजन और बहुत कम मृत न्यूरॉन्स देखे गए।

हालाँकि, यह सुनिश्चित करने के लिए कि विटामिन सी केवल एक सामान्य एंटीऑक्सीडेंट के रूप में कार्य कर रहा है या नहीं, शोधकर्ताओं ने एक महत्वपूर्ण नियंत्रण प्रयोग किया। उन्होंने उन चूहों के एक समूह का उपयोग किया जिन्हें जेनेटिक रूप से बहुत कम स्तर के TET1 के साथ संशोधित किया गया था। जब इन चूहों को विटामिन सी की उच्च खुराक दी गई, तो उपचार पूरी तरह से विफल रहा। विटामिन सी उन्हें बचा नहीं सका क्योंकि वह विशिष्ट प्रोटीन जिसकी उसे मदद करनी थी, अनुपस्थित था। उन चूहों में भी गंभीर मस्तिष्क सूजन और उच्च दर कोशिका मृत्यु देखी गई, ठीक वैसे ही जैसे बिना उपचार वाले जानवरों में। इसने पुष्टि की कि इस संदर्भ में विटामिन सी की सुरक्षात्मक शक्ति पूरी तरह से इसकी TET1 गतिविधि को बढ़ाने की क्षमता पर निर्भर है। विटामिन एक अस्पष्ट, सामान्य तंत्र द्वारा काम नहीं करता है; यह विशेष रूप से इस एक एपिजेनेटिक स्विच को चालू करके काम करता है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि TET1 का तीव्र नुकसान मस्तिष्क रक्तस्राव के बाद होने वाली माध्यमिक मस्तिष्क क्षति का एक प्रमुख चालक है। इस प्रोटीन को बहाल करके, या तो जेनेटिक इंजीनियरिंग के माध्यम से या शरीर को सही मात्रा में विटामिन सी प्रदान करके, कोशिका मृत्यु के क्रम को रोकना और मस्तिष्क की सूजन को कम करना संभव है। निष्कर्ष बताते हैं कि विटामिन सी की उच्च खुराक, जो सुरक्षित, सस्ती और रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier) को पार करने में सक्षम है, डॉक्टरों के लिए एक शक्तिशाली नया उपकरण हो सकती है। यह उस विशिष्ट एपिजेनेटिक मशीनरी को लक्षित करने का एक तरीका प्रदान करता है जो स्ट्रोक के दौरान विफल हो जाती है, जिससे उन रोगियों के लिए परिणाम बदलने की संभावना है जिनके पास प्रारंभिक रक्तस्राव के प्रबंधन के अलावा वर्तमान में कोई प्रभावी उपचार विकल्प नहीं है। हालांकि शोध चूहों पर किया गया था और चोट के तीव्र चरण पर केंद्रित था, पहचाने गए तंत्र ने उन उपचारों को विकसित करने के लिए एक स्पष्ट, कार्रवाई योग्य मार्ग प्रदान किया है जो मस्तिष्क की रक्षा करते हैं जब वह सबसे अधिक संवेदनशील होता है।