TIGAR coordinates polyol and glutamine metabolism to regulate CD4+ T cells
यह अध्ययन प्रकट करता है कि चयापचय एंजाइम TIGAR, ग्लूटामाइन और पॉलीओल चयापचय को समन्वित करके, विशेष रूप से एल्डोज़ रिडक्टेस के दमन के माध्यम से, CD4+ T-कोशिका विभेदन और आंतों की सूजन को नियंत्रित करता है, जिससे पॉलीओल मार्ग को प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों के लिए एक नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है।
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मानव प्रतिरक्षा प्रणाली संक्रमण के विरुद्ध शरीर की रक्षा करने के लिए सीडी4+ टी कोशिकाओं (CD4+ T cells) नामक श्वेत रक्त कोशिकाओं की एक विशेष टोली पर निर्भर करती है। ये कोशिकाएं मास्टर समन्वयकों के रूप में कार्य करती हैं, जो यह निर्णय लेती हैं कि किसी विशिष्ट हमलावर के खिलाफ आक्रामक हमला करना है या पीछे हट जाना है ताकि शरीर स्वयं पर हमला न कर दे। इन जीवन-मरण के निर्णय लेने के लिए, कोशिकाएं केवल रासायनिक संकेतों को ही नहीं सुनतीं; वे अपने आंतरिक ऊर्जा कारखानों को भी पुनर्गठित करती हैं। जिस तरह एक कार इंजन को रेसिंग बनाम आइडलिंग के लिए अलग-अलग ईंधन मिश्रणों की आवश्यकता होती है, वैसे ही ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं अपने मिशन से मेल खाने के लिए अपने चयापचय (metabolism)—अर्थात चीनी और वसा जलाने के तरीके—को बदल देती हैं। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि 'टीगर' (TIGAR) नामक एक विशिष्ट एंजाइम मुख्य रूप से इस चीनी जलाने वाली प्रक्रिया के स्विच के रूप में कार्य करता है, जो ऊर्जा प्रवाह को एक अनुमानित दिशा देता है। हालांकि, जीवित शरीर की जटिल, अपरिवर्तित प्रतिरक्षा कोशिकाओं में यह एंजाइम वास्तव में क्या भूमिका निभाता है, यह एक रहस्य बना रहा, जिससे इस बात की समझ में कमी रह गई कि चयापचय कैसे प्रतिरक्षा प्रणाली के व्यवहार को निर्धारित करता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब खोज निकाला है कि सीडी4+ टी कोशिकाओं में टीगर (TIGAR), पिछली कल्पनाओं की तुलना में कहीं अधिक आश्चर्यजनक और महत्वपूर्ण काम करता है। इस विशिष्ट एंजाइम की कमी वाले इंजीनियर किए गए चूहों का अध्ययन करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि टीगर प्राथमिक रूप से चीनी जलाने को नियंत्रित नहीं करता है, जैसा कि पहले सोचा गया था। इसके बजाय, यह एक मास्टर रेगुलेटर के रूपay में कार्य करता है जो दो अलग-अलग चयापचय मार्गों के बीच संतुलन बनाता है: एक जिसमें ग्लूटामिन (glutamine) नामक अमीनो एसिड का टूटना शामिल है, और दूसरा जो पॉलीओल पाथवे (polyol pathway) नामक शुगर-अल्कोहल मार्ग से संबंधित है। जब टीगर अनुपस्थित होता है, तो कोशिकाएं ग्लूटामिन को कुशलतापूर्वक संसाधित करने की अपनी क्षमता खो देती हैं। प्रतिक्रिया स्वरूप, कोशिकाएं एल्डोज रिडक्टेस (aldose reductase) नामक एंजाइम का उत्पादन बढ़ा देती हैं, जो ग्लूकोज को सॉर्बिटोल (sorbitol) नामक पदार्थ में परिवर्तित करता है। रसायन विज्ञान में यह बदलाव इम्यून सेल की पहचान बदलने के लिए मजबूर करता है, जिससे वह एक शांतिदूत बनने के बजाय एक भड़काऊ लड़ाके (inflammatory fighter) में बदल जाता है।
शोधकर्ताओं ने पाया कि बिना टीगर के, सीडी4+ टी कोशिकाएं अति-सक्रिय हो जाती हैं और सूजन पैदा करने के प्रति प्रवृत्त हो जाती हैं। प्रयोगशाला परीक्षणों में, इस एंजाइम की कमी वाली कोशिकाओं ने इंटरफेरॉन-गामा (interferon-gamma) का काफी उच्च स्तर उत्पन्न किया, जो सूजन को बढ़ावा देने वाला एक रासायनिक संकेत है, जबकि वे नियामक कोशिकाओं को उत्पन्न करने में विफल रहीं जिनकी आवश्यकता प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शांत करने के लिए होती है। यह व्यवहार चीनी के चयापचय की विफलता के कारण नहीं था, क्योंकि कोशिकाओं ने ग्लूकोज को उसी दर से जलाया चाहे टीगर मौजूद हो या अनुपस्थित। इसके बजाय, टीगर की अनुपस्थिति ने एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया शुरू की जहाँ सॉर्बिटोल के संचय ने कोशिका के आंतरिक वातावरण को बदल दिया। इस परिवर्तन ने कोशिकाओं को तेजी से चलने और अपने परिवेश को अधिक आक्रामकता से स्कैन करने के लिए प्रोत्साहित किया, जो उस व्यवहार को दर्शाता है जैसे कैंसर कोशिकाएं फैलती हैं, लेकिन इस मामले में इसने प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ऊतकों को नुकसान पहुँचाने के लिए प्रेरित किया।
यह देखने के लिए कि जीव में इसका परिणाम क्या निकला, टीम ने चूहों को एक ऐसे बैक्टीरिया से संक्रमित किया जो आंतों की सूजन का कारण बनता है। सामान्य टीगर स्तर वाले चूहे संतुलित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के साथ संक्रमण को प्रबंधित करते पाए गए। हालाँकि, टी-सेल्स में टीगर की कमी वाले चूहों में बहुत गंभीर सूजन संबंधी प्रतिक्रिया विकसित हुई। उनकी प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने आंतों में सूजन संबंधी संकेतों की बाढ़ ला दी, जिससे अत्यधिक ऊतक क्षति हुई और कोलाइटिस (colitis) का खतरा बढ़ गया। अध्ययन ने मानव डेटा का भी अवलोकन किया, जिसमें जेनेटिक जानकारी का उपयोग करके सॉर्बिटोल बनाने वाले एंजाइम और इन्फ्लेमेटरी बाउल डिजीज (IBD) के बीच संबंध का पता लगाया गया। विश्लेषण से पता चला कि मनुष्यों में, इस एंजाइम का उच्च स्तर क्रोहन रोग (Crohn’s disease) और अल्सरेटिव कोलाइटिस जैसी स्थितियों के जोखिम का सीधा कारण है। यह निष्कर्ष एक एकल एंजाइम के चयापचय व्यवहार को पुराने मानवीय रोगों के विकास से जोड़ता है।
अध्ययन में आगे खुलासा हुआ कि एल्डोज रिडक्टेस एंजाइम, जो टीगर की अनुपस्थिति में बढ़ जाता है, इस सूजन संबंधी बदलाव का प्रमुख चालक है। जब शोधकर्ताओं ने सामान्य कोशिकाओं में इस एंजाइम को रोकने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो कोशिकाएं आक्रामक लड़ाकों की तरह व्यवहार करना बंद कर गईं और एक शांत अवस्था में लौट आईं। इसके विपरीत, सामान्य कोशिकाओं में अतिरिक्त सॉर्बिटोल डालने से उन्होंने उन आक्रामक, टीगर-विहीन कोशिकाओं की तरह व्यवहार किया। इसने पुष्टि की कि पॉलीओल पाथवे केवल चयापचय का दुष्प्रभाव नहीं है बल्कि प्रतिरक्षा कोशिका नियति (fate) का एक केंद्रीय नियंत्रण तंत्र है। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि टीगर की कमी वाली कोशिकाएं अपने माइटोकॉन्ड्रिया (কোষের শক্তি কেন্দ্র/power plants) को ईंधन देने के लिए फैटी एसिड्स जलाने पर अधिक निर्भर थीं, जिसने उन्हें चयापचय असंतुलन के बावजूद उच्च ऊर्जा स्तर बनाए रखने में सक्षम बनाया।
ये निष्कर्ष इस समझ को फिर से लिखते हैं कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं अपना भाग्य कैसे तय करती हैं। केवल चीनी जलाने के बजाय, कोशिका का एक सूजन संबंधी हमलावर या एक नियामक शांतिदूत बनने का निर्णय इस बात से शासित होता है कि वह अमीनो एसिड और शुगर अल्कोहल को कैसे संभालती है। एंजाइम टीगर इस संतुलन के संरक्षक के रूप में कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि कोशिका सॉर्बिटोल का अत्यधिक उत्पादन न करे और पुरानी सूजन की स्थिति में न फँस जाए। इस मेटाबॉलिक स्विच की पहचान करके, अनुसंधान ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए एक नए संभावित लक्ष्य की ओर इशारा करता है। यदि डॉक्टर इस विशिष्ट पथ को विनियमित करना सीख सकते हैं, तो वे पूरी तरह से प्रतिरक्षा प्रणाली को बंद किए बिना उसे शांत करने में सक्षम हो सकते हैं, जो उन स्थितियों को प्रबंधित करने का एक नया तरीका प्रदान करता है जहाँ शरीर के अपने बचाव ही उसके विरुद्ध हो जाते हैं।
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