Discovery of oxochromanyl–naphthoquinone hybrids as a new chemotype of selective Enterovirus A71 inhibitors

वायरस निरंतर आक्रमणकारी होते हैं, और उनमें से सबसे कष्टदायक वे हैं जो हाथ, पैर और मुंह के रोग (hand, foot, and mouth disease) का कारण बनते हैं। हालांकि यह बीमारी बच्चों में अक्सर हल्की लगती है, लेकिन एंटेरोवायरस A71 (Enterovirus A71) नामक एक विशिष्ट स्ट्रेन मस्तिष्क और तंत्रिका तंत्र में गंभीर जटिलताएं पैदा कर सकता है, जिससे पक्षाघात या मृत्यु भी हो सकती है। दशकों से, वैज्ञानिक एक ऐसी दवा की तलाश कर रहे हैं जो मानव शरीर को नुकसान पहुंचाए बिना इस वायरस को रोक सके, लेकिन अब तक कोई प्रभावी उपचार नैदानिक स्तर (clinic) तक नहीं पहुंच पाया है। मौजूदा टीके कुछ सुरक्षा प्रदान करते हैं, फिर भी वे हर जगह उपलब्ध नहीं हैं और वायरस के हर नए संस्करण के खिलाफ काम नहीं कर सकते। यह वैश्विक स्वास्थ्य में एक महत्वपूर्ण अंतर छोड़ देता है: एक नए प्रकार की दवा की आवश्यकता जो शेष जैविक दुनिया को अनदेखा करते हुए विशेष रूप से इस वायरस को लक्षित कर सके।

इस कमी को भरने के लिए, इटली के शोधकर्ताओं ने प्रकृति के अपने रासायनिक टूलबॉक्स की ओर रुख किया। उन्होंने यौगिकों (compounds) के दो अलग-अलग परिवारों को देखा जिन्होंने संक्रमणों से लड़ने में आशाजनक प्रदर्शन किया है: नैफ्थोक्विनोन (naphthoquinones), जो पौधों में पाए जाते हैं और जिनका एंटीमाइक्रोबियल उपयोग का लंबा इतिहास रहा है, और क्रोमोन (chromones), जो ऑक्सीजन-समृद्ध संरचनाओं का एक समूह है जो अक्सर फ्लेवोनोइड्स में पाया जाता है। वैज्ञानिकों ने सोचा कि क्या वे इन दोनों की सर्वोत्तम विशेषताओं को एक एकल, कठोर आणविक संरचना में मिला सकते हैं। इन दोनों आकृतियों को आपस में जोड़कर, वे एक नया प्रकार का अणु बनाना चाहते थे जो एक सटीक चाबी के रूप la तरह कार्य करे, जो वायरस की मशीनरी में फिट होकर उसे उसके मार्ग में रोकने के लिए हो।

शोधकर्ताओं ने इन नए हाइब्रिड अणुओं का एक छोटा पुस्तकालय (library) बनाने का लक्ष्य रखा। दोनों मूल संरचनाओं को आपस में जोड़ने वाली एक रासायनिक प्रक्रिया का उपयोग करके, उन्होंने सोलह अलग-अलग विविधताएं बनाईं। प्रत्येक विविधता थोड़ी भिन्न थी, जिसमें मुख्य ढांचे से विभिन्न परमाणु या समूह जुड़े हुए थे, जिससे टीम यह परीक्षण कर सकी कि ये छोटे परिवर्तन वायरस से लड़ने की अणु की क्षमता को कैसे प्रभावित करते हैं। फिर उन्होंने इन नए यौगिकों को प्रयोगशाला में परीक्षण के लिए रखा, जिसमें उन्हें एंटेरोवायरस A71 और कई अन्य आरएनए (RNA) वायरसों के संपर्क में लाया गया, जिनमें रेस्पिरेटरी सिनसिटियल वायरस (respiratory syncytial virus) और कोविड-19 के लिए जिम्मेदार वायरस शामिल हैं।

परिणाम आश्चर्यजनक रूप से विशिष्ट थे। लगभग सभी नए यौगिक मानव कोशिकाओं के लिए हानिरहित थे, जो उच्च सांद्रता पर भी विषाक्तता के कोई संकेत नहीं दिखाते थे। अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने एंटेरोवायरस A71 को बढ़ने से रोकने की एक शक्तिशाली क्षमता प्रदर्शित की, जबकि अन्य परीक्षण किए गए वायरसों पर उनका बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं पड़ा। चयनात्मकता (selectivity) का यह उच्च स्तर ही डॉक्टरों को एक एंटीवायरल दवा में चाहिए होता है: एक ऐसा पदार्थ जो मेजबान को नुकसान पहुंचाए बिना दुश्मन पर हमला करता है। एक विशेष यौगिक विशेष रूप से प्रभावशाली रहा। यह बहुत कम सांद्रता का उपयोग करके नमूने में वायरस की मात्रा को सौ गुना कम करने में सक्षम था, और यह मानव कोशिकाओं के लिए एक हजार गुना अधिक सांद्रता पर भी सुरक्षित बना रहा। काम करने वाले डोज़ और नुकसान पहुंचाने वाले डोज़ के बीच का यह विस्तृत अंतर सुरक्षा की मजबूत क्षमता का सुझाव देता है।

यह समझने के लिए कि ये अणु कैसे काम करते हैं, वैज्ञानिकों ने यह देखने के लिए प्रयोगों की एक श्रृंखला की कि वे वास्तव में कब और कैसे वायरस में हस्तक्षेप करते हैं। उन्होंने पहले यह जांचा कि क्या यौगिक वायरस कणों को सीधे मार सकते हैं, जैसे कि एक कीटाणुनाशक। परीक्षणों से पता चला कि केवल दवा को वायरस के साथ मिलाने से वह नहीं रुका; वायरस अभी भी संक्रामक बना रहा। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि दवा एक सतही क्लीनर (surface cleaner) के रूप में कार्य करती है। इसके बजाय, जब शोधकर्ताओं ने संक्रमण प्रक्रिया के दौरान विभिन्न समयों पर दवा डाली, तो उन्होंने पाया कि यह तभी काम करती थी जब यह बिल्कुल शुरुआत में मौजूद हो। एक बार जब वायरस कोशिका में प्रवेश कर गया और अपना काम शुरू कर दिया, तो दवा अपनी शक्ति खो देती थी। यह समयबद्धता (timing) बताती है कि नए अणु वायरल जीवन चक्र के शुरुआती चरणों में हस्तक्षेप करते हैं, शायद वायरस को कोशिका में प्रवेश करने से रोकने में या उसके अनुवांशिक निर्देशों को जारी करने से रोकने में, लेकिन वे वायरस कण को नष्ट नहीं करते हैं।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि वायरस को रोकने की क्षमता केवल एक आदर्श आकार तक सीमित नहीं थी। टीम द्वारा बनाई गई कई विभिन्न विविधताओं ने, अपने साथ अलग-अलग रासायनिक समूहों के जुड़े होने के बावजूद, वायरस से लड़ने की क्षमता बनाए रखी। यह इंग दर्शाता है कि मुख्य संरचना ही सक्रिय घटक है, जो भविष्य के दवा विकास के लिए एक ठोस आधार प्रदान करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि अणु पर कुछ परमाणुओं की स्थिति मायने रखती थी; एक परमाणु को एक स्थान से दूसरे स्थान पर ले जाने से एक शक्तिशाली दवा निष्क्रिय हो सकती थी, या इसके विपरीत। संरचना के प्रति यह संवेदनशीलता वैज्ञानिकों को अणु को और अधिक परिष्कृत करने के लिए एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करती है।

अंततः, यह कार्य रासायनिक संरचनाओं की एक पूरी तरह से नई श्रेणी पेश करता है जो एंटेरोवायरस A71 को चुनिलेक्टिव रूप से अक्षम कर सकती है। यह एक पूर्ण इलाज का दावा नहीं करता है, बल्कि यह एक आशाजनक नया मार्ग प्रदान करता है। यह सिद्ध करके कि यह विशिष्ट हाइब्रिड ढांचा उच्च सटीकता और कम विषाक्तता के साथ वायरस को रोक सकता है, शोधकर्ताओं ने औषधीय रसायन विज्ञान के लिए एक नया शुरुआती बिंदु प्रदान किया है। अध्ययन में पहचाना गया सबसे प्रभावी यौगिक, अपनी सेलुलर सुरक्षा के साथ वायरल उत्पादन को महत्वपूर्ण रूप से दबाने की क्षमता के साथ, आगे के अध्ययन के लिए एक प्रमुख उम्मीदवार के रूप में कार्य करता है। जैसे-जैसे गंभीर वायरल संक्रमणों के उपचार की खोज जारी है, ये ऑक्सीक्रोमनिल-नैफ्थोक्विनोन हाइब्रिड (oxochromanyl–naphthoquinone hybrids) एक ऐसे भविष्य की ओर एक ठोस कदम का प्रतिनिधित्व करते हैं जहाँ प्रभावी एंटीवायरल उपचार उन लोगों के लिए उपलब्ध होंगे जिन्हें उनकी सबसे अधिक आवश्यकता है।