Bipolar disorder-associated variants in RAB5A disrupt its function in endolysosomal trafficking in fruit fly and mammalian systems

मानव मस्तिष्क संचार का एक विशाल नेटवर्क है, जहाँ अरबों कोशिकाएं एक-दूसरे को संकेत भेजती हैं ताकि हृदय की धड़कन से लेकर जटिल भावनाओं तक सब कुछ नियंत्रित किया जा सके। इन संकेतों के काम करने के लिए, कोशिकाओं को अपनी आंतरिक मशीनरी का निरंतर प्रबंधन करना पड़ता है, जिसमें घिसे-पिटे हिस्सों को पुनर्चक्रित (recycle) करना और ताज़ा आपूर्ति को सही स्थानों पर पहुँचाना शामिल है। इस आंतरिक लॉजिस्टिक्स प्रणाली को एंडोलिसोसोमल ट्रैफ़िकिंग (endolysosomal trafficking) कहा जाता है। जब यह प्रणाली विफल हो जाती है, तो कोशिकाएं कचरे से भर सकती हैं या सही संदेश भेजने में विफल हो सकती हैं, जिससे गंभीर स्वास्थ्य समस्याएं हो सकती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि आनुवंशिक त्रुटियां अल्जाइमर जैसी बीमारियों में इस तरह के व्यवधान का कारण बन सकती हैं, लेकिन बाइपोलर डिसऑर्डर (द्विध्रुवी विकार) जैसी कई मनोरोग स्थितियों के विशिष्ट आनुवंशिक कारण अब भी एक रहस्य बने हुए हैं। बाइपोलर डिसऑर्डर एक गंभीर स्थिति है जो मूड और ऊर्जा के अत्यधिक बदलावों द्वारा चिह्नित होती है, और हालांकि यह परिवारों में दृढ़ता से चलता है, इसके लिए जिम्मेदार सटीक आनुवंशिक गलतियों को पहचानना कठिन रहा है। शोधकर्ताओं ने इस विकार वाले लोगों में कई आनुवंशिक विविधताओं को पाया है, लेकिन यह साबित करने के लिए कि कोई भी एकल भिन्नता वास्तव में समस्या का कारण बनती है, केवल डेटाबेस में उसे खोजने से कहीं अधिक की आवश्यकता होती है; इसके लिए यह दिखाना आवश्यक है कि वह कोशिका की मशीनरी को कैसे तोड़ती है।

बेयलर कॉलेज ऑफ मेडिसिन की शोधकर्ताओं की एक टीम ने RAB5A नामक एक विशिष्ट जीन पर ध्यान केंद्रित करके इस पहेली को सुलझाने का निर्णय लिया। उन्होंने एक ज्ञात संबंध से शुरुआत की: एक प्रोटीन जिसे SHANK3 कहा जाता है, जो पहले से ही बाइपोलर डिसऑर्डर से जुड़ा हुआ है, भौतिक रूप से उस प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया (interact) करता है जो RAB5A जीन द्वारा निर्मित होता है। हजारों बाइपोलर डिसऑर्डर वाले लोगों के जेनेटिक कोड को स्कैन करते हुए, टीम ने RAB_5A जीन में चार विशिष्ट परिवर्तन या वेरिएंट पाए जो स्वस्थ नियंत्रण समूहों में मौजूद नहीं थे। ये परिवर्तन बहुत सूक्ष्म थे, जिनमें प्रोटीन के एक निर्माण खंड (building block) को दूसरे से बदल दिया गया था, लेकिन वे प्रोटीन के उन हिस्सों में हुए थे जो मनुष्यों, चूहों और यहाँ तक कि फलों के मक्खियों (fruit flies) में भी समान हैं, जो यह सुझाव देता है कि वे प्रोटीन के कार्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। यह देखने के लिए कि क्या ये परिवर्तन वास्तव में प्रोटीन के कार्य को बाधित करते हैं, वैज्ञानिकों ने फल के मक्खी (fruit fly) का सहारा लिया, जो मानव जीव विज्ञान के अध्ययन के लिए एक क्लासिक मॉडल है क्योंकि इसकी कोशिकाएं हमारे अपने तंत्र के कई बुनियादी तंत्र साझा करती हैं।

शोधकर्ताओं ने ऐसी फल के मक्खियाँ बनाईं जिनमें मानव RAB5A जीन था, या तो अपने सामान्य रूप में या रोगियों में पाए गए विशिष्ट वेरिएंट के साथ। फिर उन्होंने मक्खियों के शरीर में इन जीनों को सक्रिय करने पर क्या होता है, इसका अवलोकन किया। परिणाम तत्काल और चौंकाने वाले थे। जब मक्खियों में RAB5A-D136N नामक वेरिएंट वाला जीन सक्रिय था, तो वे जीवित नहीं रह सकीं यदि वह जीन उनके सभी ऊतकों (tissues) में सक्रिय था। यहाँ तक कि जब जीन केवल उनकी पंखों में सक्रिय था, तब भी मक्खियाँ विकृत पंखों के साथ बड़ी हुईं जो भंगुर थे, जिनमें उचित शिराएं (veins) नहीं थीं, और अक्सर फट जाते थे। इससे पता चला कि यह वेरिएंट इतना शक्तिशाली था कि इसने कीट के मौलिक विकास को बाधित कर दिया। अन्य प्रयोगों में, टीम ने मक्खियों के तंत्रिका तंत्र को देखा, विशेष रूप से उस जंक्शन पर जहाँ तंत्रिका कोशिकाएं मांसपेशी कोशिकाओं से बात करती हैं। उन्होंने पाया कि RAB5A वेरिएंट वाली मक्खियाँ सामान्य मक्खियों की तुलना में बहुत अधिक बार अपने रासायनिक संकेतों को छोड़ती हैं, जो यह सुझाव देता है कि तंत्रिका कोशिकाएं अराजक और अनियंत्रित तरीके से काम कर रही थीं।

वैज्ञानिकों ने सूक्ष्म स्तर पर यह देखने के लिए कोशिकाओं के भीतर भी झाँका कि क्या हो रहा है। उन्होंने कोशिका के पुनर्चक्रण (recycling) तंत्र के संकेतों को देखा, जो सामान्य रूप से कचरे को निपटान इकाई की ओर ले जाता है। RAB5A-D136N वेरिएंट वाली मक्खियों में, कचरा निपटान के निशान कोशिका के केंद्र के पास गुच्छों के रूप में जमा हो गए, बजाय इसके कि वे नियमानुसार फैलते। यह इंगित करता कि कोशिका के आंतरिक परिवहन ट्रक फंस गए थे, और कार्गो को सही गंतव्य तक ले जाने में असमर्थ थे। यह पुष्टि करने के लिए कि यह केवल फल के मक्खियों की कोई विचित्रता नहीं है, टीम ने एक डिश में उगाई गई मानव कोशिकाओं में प्रयोग को दोहराया। उन्होंने पाया कि उसी मानव वेरिएंट ने पुनर्चक्रण प्रणाली के शुरुआती चरणों को सिकोड़ दिया और गायब कर दिया, जिससे कोशिकाओं में कार्यात्मक परिवहन पुटिकाओं (transport vesicles) की संख्या कम हो गई। इसने पुष्टि की कि बाइपोलर डिसऑर्डर वाले लोगों में पाए गए आनुवंशिक परिवर्तन सीधे कोशिका की अपने आंतरिक यातायात को प्रबंधित करने की क्षमता को बाधित करते हैं।

कोशिकीय अराजकता के अलावा, शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि इन परिवर्तनों ने मक्खियों के जीवन और व्यवहार को कैसे प्रभावित किया। RAB5A-Q44R वेरिएंट वाली मक्खियाँ अपने सामान्य समकक्षों की तुलना में काफी कम समय तक जीवित रहीं, लेकिन केवल तभी जब वे नर थीं, जो यह दर्शाता है कि जीन का प्रभाव जीव के लिंग पर निर्भर हो सकता है। जब वैज्ञानिकों ने अचानक झटके से उबरने की मक्खियों की क्षमता का परीक्षण किया, तो RAB5A-D136N वेरिएंट वाली मक्खियों को अपना संतुलन वापस पाने में बहुत अधिक समय लगा, जो यह सुझाव देता है कि उनका तंत्रिका तंत्र झटके को संसाधित करने के लिए संघर्ष कर रहा था। हालाँकि, सभी वेरिएंट एक समान स्तर की क्षति नहीं पहुँचाते थे; जीन के कुछ परिवर्तनों का मक्खियों के पंखों या जीवनकाल पर बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं पड़ा, जो यह उजागर करता है कि आनुवंशिक त्रुटि का विशिष्ट स्थान अत्यंत महत्वपूर्ण है।

यह कार्य एक आनुवंशिक भिन्नता से एक टूटे हुए कोशिकीय कार्य तक एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है। यह दिखाकर कि RAB5A जीन में ये विशिष्ट परिवर्तन मक्खियों और मानव कोशिकाओं दोनों में कोशिका के आंतरिक परिवहन तंत्र को बाधित करते हैं, यह अध्ययन पुख्ता सबूत देता है कि ये वेरिएंट वास्तव में हानिकारक हैं और संभवतः बाइपोलर डिसऑर्डर में योगदान देते हैं। यह यह भी प्रदर्शित करता है कि फल के मक्खियाँ यह परीक्षण करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण हैं कि क्या मनोरोग रोगियों में पाए जाने वाले आनुवंशिक परिवर्तन वास्तव में बीमारी का कारण हैं। हालाँकि यह अध्ययन अभी तक यह पूरी तरह से नहीं समझाता है कि ये टूटी हुई कोशिकाएं लोगों में देखे जाने वाले मूड स्विंग्स और व्यवहारिक परिवर्तनों को कैसे जन्म देती हैं, लेकिन इसने सफलतापूर्वक पहेली के एक महत्वपूर्ण हिस्से की पहचान कर ली है: कोशिका की अपने आंतरिक लॉजिस्टिक्स को प्रबंधित करने की क्षमता इन आनुवंशिक त्रुटियों के कारण बाधित हो जाती है। यह खोज इस बात की संभावना के द्वार खोलती है कि इस 'ट्रैफ़िक जाम' को ठीक करने से भविष्य में इस विकार के उपचार में मदद मिल सकती है।