Intrinsic oncogene silencing limits RAS-driven leukemogenesis through translational control
यह अध्ययन Mtor–Eif4ebp1–Eif4e1c ट्रांसलेशनल नियंत्रण अक्ष (translational control axis) को एक महत्वपूर्ण आंतरिक तंत्र के रूप में पहचानता है जो RAS-संचालित ल्यूकेमोजेनेसिस (leukemogenesis) को सीमित करने के लिए ऑन्कोजीन्स को शांत करता है, जो यह प्रदर्शित करता है कि रैपामयसिन (rapamycin) के साथ Mtor का औषधीय निषेध एक ज़ेब्राफिश माइलॉयड ल्यूकेमिया मॉडल में न्यूट्रोफिल विस्तार को प्रभावी ढंग से दबाता है।
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कैंसर अक्सर तब शुरू होता है जब एक एकल कोशिका को बढ़ने का ऐसा आदेश मिलता है जिसे वह बंद नहीं कर पाती है। कई मानव रक्त कैंसर में, यह आदेश RAS नामक प्रोटीन से आता है, जो कोशिका के भीतर एक स्विच की तरह कार्य करता है। जब यह स्विच "ऑन" स्थिति में फंस जाता है, तो यह कोशिका को तेजी से विभाजित होने और रुकने के लिए शरीर के सामान्य संकेतों को अनदेखा करने का निर्देश देता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये अनियंत्रित कोशिकाएं शरीर पर हावी होकर ल्यूकेमिया का कारण बन सकती हैं। हालांकि, एक एकल उत्परिवर्तित (mutated) कोशिका से पूर्ण विकसित बीमारी तक का सफर हमेशा एक सीधी रेखा नहीं होता है। कभी-कभी, शरीर की अपनी आंतरिक मशीनरी मुकाबला करती है, और भागती हुई सिग्नल को शांत करने और कैंसर के जड़ जमाने से पहले उसे रोकने के तरीके खोज लेती है। यह प्राकृतिक रक्षा कैसे काम करती है, इसे समझना उन बीमारियों के इलाज के नए तरीके प्रकट कर सकता है जो वर्तमान में मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हैं।
एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने इस लड़ाई को वास्तविक समय में देखने के लिए एक पारदर्शी मछली का उपयोग किया। उन्होंने जेब्राफिश की एक विशेष लाइन बनाई जहाँ रक्त कोशिकाएं, विशेष रूप से सफेद रक्त कोशिकाएं जिन्हें न्यूट्रोफिल (neutrophils) कहा जाता है, फसे हुए RAS स्विच से जुड़ी एक चमकती हरी टैग ले जाती थीं। इसने वैज्ञानिकों को यह देखने की अनुमति दी कि कौन सी कोशिकाएं खतरनाक उत्परिवर्तन (mutation) ले जा रही हैं और जैसे-जैसे मछली भ्रूण से वयस्क में विकसित हुई, वे कैसे व्यवहार करती रहीं। उन्होंने जो देखा वह कैंसर की कहानी में एक आश्चर्यजनक मोड़ था। इन चमकदार, उत्परिवर्तित कोशिकाओं के मछली के शरीर पर कब्जा करने और घातक बीमारी का कारण बनने के बजाय, इन कोशिकाओं की संख्या कुछ समय के लिए बढ़ी और फिर गायब होने लगी। जब तक मछली वयस्क हुई, उत्परिवर्तित कोशिकाएं जा चुकी थीं, और मछली स्वस्थ रही। शोधकर्ता इस प्रक्रिया को "ऑन्कोजीन साइलेंसिंग" (oncogene silencing) कहते हैं, जो एक प्राकृतिक घटना है जहाँ शरीर प्रभावी रूप से कोशिकाओं के भीतर ही कैंसर पैदा करने वाले सिग्नल को बंद कर देता है।
यह समझने के लिए कि मछली ने यह कैसे हासिल किया, टीम ने उस क्षण के दौरान कोशिकाओं का बारीकी से अध्ययन किया जब हरा रंग फीका पड़ने लगा था। उन्होंने हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं के आनुवंशिक निर्देशों को एक साथ पढ़ने के लिए एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया। इससे पता चला कि न्यूट्रोफिल सभी एक जैसे नहीं थे; कुछ अभी भी मजबूत उत्परिवर्तन ले रहे थे, जबकि अन्यों ने इसे शांत करना शुरू कर दिया था। शोधकर्ताओं ने पाया कि कोशिकाओं के भीतर निर्देशों का एक विशिष्ट सेट इस परिवर्तन के लिए जिम्मेदार था। ये निर्देश प्रोटीन के उत्पादन पर एक ब्रेक की तरह कार्य करते थे। स्वस्थ कोशिकाओं में, शरीर प्रोटीनों को काम करते रहने के लिए लगातार बनाता है, लेकिन इन कैंसर-प्रवण कोशिकाओं में, एक विशिष्ट नियामक (regulator) हस्तक्षेप करता है ताकि असेंबली लाइन को रोका जा सके। यह नियामक, जिसे Eif4EBP1 नामक प्रोटीन के रूप में जाना जाता है, कोशिका को खतरनाक RAS प्रोटीन अधिक बनाने से रोकता है, जिससे प्रभावी रूप से कैंसर को जीवित रहने के लिए आवश्यक ईंधन से वंचित कर दिया जाता है।
टीम ने कुछ मछलियों में इस ब्रेक को हटाकर इस विचार का परीक्षण किया। जब उन्होंने उस जीन को अक्षम कर दिया जो इस नियामक को बनाता है, तो वे हरी, उत्परिवर्तित कोशिकाएं गायब नहीं हुईं। इसके बजाय, वे बढ़ती रहीं, और मछली में ऐसी स्थिति विकसित हुई जो ल्यूकेमिया के बहुत करीब थी। इसने पुष्टि की कि इस नियामक के बिना मछली के लिए इन खतरनाक कोशिकाओं को साफ करना आवश्यक था। शोधकर्ताओं ने एक साथी प्रोटीन की भी जांच की जो नए प्रोटीन बनाने में मदद करता है। जब उन्होंने इस साथी को बाधित किया, तो उत्परिवर्तित कोशिकाओं की संख्या गिर गई, यहाँ तक कि उन मछलियों में भी जिनमें कैंसर उत्परिवर्तन नहीं था, जिससे पता चलता है कि यह प्रोटीन कोशिकाओं के बढ़ने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। इसके विपरीत, जब उन्होंने नियामक की गतिविधि को बढ़ाया, तो मछली उत्परिवर्तित कोशिकाओं को रोकने में और भी बेहतर हो गई।
फिर अध्ययन ने यह पता लगाने के लिए कि मछली की प्राकृतिक रक्षा को और बेहतर कैसे बनाया जाए, कोशिका के भीतर एक अन्य प्रणाली का उपयोग किया जिसे mTOR कहा जाता है, जो एक प्रबंधक (manager) की तरह कार्य करता है जो नियामक को बताता है कि कब काम करना है और कब आराम करना है। जब प्रबंधक सक्रिय होता है, तो वह नियामक को अक्षम कर देता है, जिससे कोशिका स्वतंत्र रूप से प्रोटीन बना पाती है। शोधकर्ताओं को संदेह था कि यदि वे प्रबंधक को रोक सकें, तो नियामक सक्रिय रहेगा और कैंसर को नियंत्रण में रखेगा। उन्होंने मछलियों को रैपामिसिन (rapamycin) नामक दवा से उपचारित किया, जो मनुष्यों में उपयोग के लिए पहले से ही स्वीकृत है ताकि प्रबंधक के काम करने को रोका जा सके। परिणाम चौंकाने वाला था। दवा ने उत्परिवर्तित कोशिकाओं के विस्तार को लगभग पूरी तरह से रोक दिया, जिससे मछली की कैंसर को शांत करने की प्राकृतिक क्षमता को बल मिला। महत्वपूर्ण बात यह है कि इस उपचार ने मछली की स्वस्थ कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुँचाया, जिससे पता चलता है कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए विशेष रूप से इस विशिष्ट मार्ग (pathway) पर निर्भर थीं।
यह शोध हमारे कोशिकाओं के भीतर नियंत्रण की एक छिपी हुई परत को उजागर करता है जो कैंसर को जड़ जमाने से रोक सकती है। यह दिखाता है कि शरीर के पास खतरनाक उत्परिवर्तनों का पता लगाने और उन्हें दबाने के अंतर्निहित तंत्र होते हैं, जो अक्सर यह नियंत्रित करके होता है कि कोशिकाएं अपने कार्य करने के लिए आवश्यक प्रोटीन कैसे बनाती हैं। अध्ययन ने एक विशिष्ट श्रृंखला की पहचान की है जिसमें नियामक और उसके प्रबंधक शामिल हैं, जो रक्षा का एक प्रमुख हिस्सा है। इस प्राकृतिक प्रक्रिया को बढ़ाने के लिए दवा का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने RAS उत्परिवर्तन द्वारा संचालित रक्त कैंसर के विकास को सीमित करने का एक तरीका प्रदर्शित किया। हालांकि यह कार्य मछलियों पर किया गया था, लेकिन निष्कर्ष मानव ल्यूकेमिया के इलाज के लिए एक नई रणनीति की ओर संकेत करते हैं, जो सुझाव देते हैं कि कोशिकाओं के प्रोटीन बनाने के तरीके को लक्षित करना कैंसर को फैलने से रोकने का एक शक्तिशाली तरीका हो सकता है।
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