Exploration of key genes associated with pyruvate metabolism in nonalcoholic fatty liver disease based on single-cell and bulk RNA-seq data
यह अध्ययन नॉन-अल्कोहलिक फैटी लिवर डिजीज (नॉन-अल्कोहलिक फैटी लिवर रोग) में ACOT12 और SLC16A1 को महत्वपूर्ण पाइरूवेट मेटाबॉलिज्म-संबंधित जीन के रूप में पहचानने के लिए प्रयोगात्मक सत्यापन के साथ बल्क और सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग को एकीकृत करता है, जो इम्यून इनफिल्ट्रेशन और रोग की प्रगति में उनकी भूमिकाओं को स्पष्ट करते हुए संभावित चिकित्सीय लघु अणुओं (स्मॉल मॉलिक्यूल्स) का प्रस्ताव देता है।
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यकृत (लीवर) शरीर का रासायनिक प्रसंस्करण संयंत्र है, जो लगातार रक्त को छानने, ऊर्जा संग्रहीत करने और विषाक्त पदार्थों को तोड़ने का कार्य करता है। इन कार्यों को सुचारू रूप से चलाने के लिए, इसे ईंधन के निरंतर प्रवाह की आवश्यकता होती है, ठीक वैसे ही जैसे एक कारखाने को कच्चे माल की विश्वसनीय आपूर्ति की आवश्यकता होती है। इस प्रक्रिया के लिए सबसे महत्वपूर्ण ईंधनों में से एक पाइरूवेट (pyruvate) है, जो एक छोटा अणु है और शरीर द्वारा शर्करा और कार्बोहाइड्रेट को तोड़ने पर बनता है। एक स्वस्थ यकृत में, पाइरूवेट को कुशलतापूर्वक ऊर्जा में बदल दिया जाता है या नए अणुओं के निर्माण के लिए उपयोग किया जाता है। हालांकि, नॉन-अल्कोहलिक फैटी लिवर डिजीज (nonalcoholic fatty liver disease) नामक स्थिति में, यह ईंधन रेखा बाधित हो जाती है। यकृत वसा से भर जाता है, जिससे सूजन और निशान (स्कारिंग) होने लगते हैं, एक ऐसी प्रगति जो अंततः गंभीर अंग क्षति का कारण बन सकती है। जबकि डॉक्टर जानते हैं कि चयापचय संबंधी असंतुलन इस रोग को संचालित करते हैं, लेकिन वे विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switches) जो एक स्वस्थ यकृत को रोगग्रस्त यकृत में बदल देते हैं, उन्हें सटीक रूप से पहचानना कठिन रहा है। इन स्विचों को समझना आवश्यक है क्योंकि वर्तमान उपचार मुख्य रूप से जीवनशैली में बदलाव पर केंद्रित हैं, जिससे उन लक्षित उपचारों के लिए एक अंतर रह जाता है जो इस रोग को उसके जड़ से रोक सकें।
कुनमिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यकृत के आनुवंशिक निर्देशों को देखकर इन लापता स्विचों को खोजने का प्रयास किया। उन्होंने दो शक्तिशाली दृष्टिकोणों को मिलाया: कई रोगियों के आनुवंशिक डेटा के बड़े संग्रह का विश्लेषण करना और यकृत के भीतर व्यक्तिगत कोशिकाओं की गतिविधि की जांच करना। विशेष रूप से पाइरूवेट चयापचय (metabolism) में शामिल जीन पर ध्यान केंद्रित करते हुए, उन्होंने उन विशिष्ट निर्देशों की खोज की जो तब गलत हो जाते हैं जब यकृत वसा जमा करना शुरू कर देता है। उनकी जांच ने उन्हें दो विशिष्ट जीनों, ACOT12 और SLC16A1 तक पहुँचाया, जो इस रोग के केंद्रीय खिलाड़ी प्रतीत होते थे। फैटी लिवर रोग वाले रोगियों में, ACOT12 के निर्देश बहुत ऊंचे स्तर पर थे, जबकि SLC16A1 के निर्देश बहुत कम स्तर पर थे। यह विपरीत व्यवहार यह सुझाव देता है कि यकृत एक चयापचय संकट की भरपाई करने की कोशिश कर रहा था, शायद अत्यधिक वसा को तोड़ने की कोशिश में, जबकि कोशिकाओं के भीतर ईंधन लाने और ले जाने में संघर्ष कर रहा था।
शोधकर्ता केवल इन जीनों की पहचान करने तक ही नहीं रुके; वे यह भी समझना चाहते थे कि वे यकृत के वातावरण के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। उन्होंने पाया कि ये दो जीन रोग के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) की प्रतिक्रिया को प्रभावित करते हैं। वह जीन जो कम सक्रिय था, SLC16A1, कुछ विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उच्च उपस्थिति से जुड़ा हुआ था जो यकृत की निगरानी करती हैं, जबकि वह जीन जो अधिक सक्रिय था, ACOT12, इन कोशिकाओं की कमी से जुड़ा था। यह सुझाव देता है कि यकृत कोशिकाओं की चयापचय अवस्था सीधे प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ संवाद कर रही है, जो संभावित रूप से उस सूजन को बढ़ावा देती है जो साधारण वसा संचय को एक अधिक खतरनाक, निशान वाले यकृत में बदल देती है। यह देखने के लिए कि यह वास्तव में कहाँ हो रहा था, टीम ने कोशिका दर कोशिका यकृत का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका, जिसे हेपेटिक स्टेलेट सेल (hepatic stellate cell) कहा जाता है, वह प्राथमिक स्थान था जहाँ ये आनुवंशिक परिवर्तन सबसे अधिक सक्रिय थे। ये कोशिकाएं सामान्य रूप से शांत रहती हैं, लेकिन जब वे खतरे को महसूस करती हैं, तो वे जाग जाती हैं और निशान बनाने वाला ऊतक (scar tissue) बनाना शुरू कर देती हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जो लिवर फाइब्रोसिस (liver fibrosis) की ओर ले जाती है। अध्ययन ने दिखाया कि जैसे-जैसे ये कोशिकाएं अधिक सक्रिय हुईं और निशान बनाने वाली अवस्था की ओर बढ़ीं, इन दो प्रमुख जीनों के स्तर में एक अनुमानित पैटर्न के साथ बदलाव आया, जो रोग की प्रगति में उनकी भूमिका को पुख्ता करता है।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में सत्य सिद्ध होते हैं, शोधकर्ताओं ने जेब्राफिश और मानव यकृत कोशिकाओं का उपयोग किया। उन्होंने इन मॉडलों को वसा के उच्च स्तर के संपर्क में लाया, जो रोग की स्थितियों की नकल करता है। कंप्यूटर मॉडल के पूर्वानुमान के अनुसार ही, मछलियों और कोशिकाओं में वसा का भंडारण बढ़ गया और जीन गतिविधि में वही बदलाव देखे गए: ACOT12 ऊपर गया और SLC1O-A1 नीचे गया। इसने पुष्टि की कि मानव रोगियों में देखे गए आनुवंशिक पैटर्न केवल सांख्यिकीय शोर नहीं थे, बल्कि वास्तविक जैविक परिवर्तनों को दर्शाते थे। टीम ने फिर एक नया प्रश्न पूछा: क्या कोई इस प्रक्रिया को रोक सकता है? कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करते हुए, उन्होंने समुद्र में पाए जाने वाले हजारों प्राकृतिक यौगिकों की स्क्रीनिंग की ताकि यह देखा जा सके कि क्या कोई इन दो जीनों द्वारा बनाए गए प्रोटीन से जुड़ सकता है। उन्होंने दो विशिष्ट लंबी श्रृंखला वाले अणुओं की पहचान की जो लक्ष्य प्रोटीनों की संरचनाओं में मजबूती से फिट बैठते हैं, ठीक वैसे ही जैसे एक ताले में चाबी फिट होती है। समुद्री स्रोतों से प्राप्त ये अणु कंप्यूटर मॉडल में इन जीनों की गतिविधि को प्रभावित करने के लिए संभावित उपकरणों के रूप में आशाजनक दिखे, जो दवा विकास के लिए एक नया मार्ग प्रदान करते हैं।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि पाइरूवेट चयापचय का व्यवधान केवल फैटी लिवर रोग का एक दुष्प्रभाव नहीं है, बल्कि इसके तंत्र का एक मुख्य हिस्सा है, जो ACOT12 और SLC16A1 की विपरीत क्रियाओं द्वारा संचालित होता है। ये जीन ऊर्जा को संभालने और प्रतिरक्षा संकेतों एवं निशान बनने की प्रक्रिया के बीच एक सेतु के रूप में कार्य करते प्रतीत होते हैं। हालांकि पहचाने गए संभावित ड्रग्स अभी खोज के शुरुआती चरणों में हैं और मनुष्यों में उनके काम करने की पुष्टि करने के लिए और परीक्षण की आवश्यकता है, फिर भी यह शोध इसमें शामिल आणविक कारकों का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। इन विशिष्ट जीनों और उन कोशिकाओं को पहचानकर, जिन पर वे निर्भर करती हैं, यह अध्ययन भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है, जो इस क्षेत्र को लक्षणों के प्रबंधन के बजाय यकृत क्षति के मूल कारणों को संबोधित करने वाले उपचारों के करीब ले जाता है।
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