Sex- and age-dependent energetic dysfunction in LRRK2 G2019S Parkinson’s model revealed by structural analysis of RGC dendritic architecture and metabolic profiling of optic nerve

पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे मस्तिष्क की गति को नियंत्रित करने की क्षमता को कम कर देती है, जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। हालांकि डॉक्टर आमतौर पर निदान करने से पहले कंपकंपी या जकड़न के प्रकट होने का इंतजार करते हैं, लेकिन यह क्षति अक्सर बहुत पहले ही शुरू हो जाती है, जो लक्षण उभरने से बहुत पहले ही चुपचाप कोशिकाओं को बदल देती है। इस क्षति को देखे जाने वाले शुरुआती स्थानों में से एक रेटिना है, जो आंख के पीछे की प्रकाश-संवेदनशील परत है। रेटिना केवल दृष्टि के लिए एक खिड़की नहीं है; यह मस्तिष्क का एक सीधा विस्तार है, जो कई समान कोशिकाओं और कमजोरियों को साझा करता है। चूंकि ये कोशिकाएं, जिन्हें रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाएं कहा जाता है, विद्युत संकेतों को भेजने के लिए लगातार काम करती हैं, इसलिए उन्हें कार्य करने के लिए अत्यधिक ऊर्जा की आवश्यकता होती है। यदि शरीर की ऊर्जा उत्पन्न करने या प्रबंधित करने की क्षमता लड़खड़ाती है, तो ये कोशिकाएं सबसे पहले संघर्ष करने वाली कोशिकाओं में से एक होती हैं, जिससे आंख तंत्रिका संबंधी समस्याओं के लिए एक संवेदनशील प्रारंभिक चेतावनी प्रणाली बन जाती है।

एक नए अध्ययन ने इस बात पर बारीकी से नज़र डाली है कि एक विशिष्ट आनुवंशिक पार्किंसंस रोग में यह ऊर्जा विफलता कैसे विकसित होती है, जिससे पता चला है कि टूटने का समय और प्रकृति इस बात पर बहुत निर्भर करती है कि रोगी पुरुष है या महिला। शोधकर्ताओं ने उन चूहों का परीक्षण किया जिनमें एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) था जो मनुष्यों में पार्किंसंस का कारण बनता है, और जीवन के तीन अलग-अलग चरणों में उनका पीछा किया: चार सप्ताह, आठ सप्ताह और बहत्तर सप्ताह। रेटिना में तंत्रिका कोशिकाओं के जटिल शाखा पैटर्न का मानचित्रण करके और ऑप्टिक तंत्रिका में उपलब्ध रासायनिक ईंधन का विश्लेषण करके, टीम ने पाया कि रोग एक एकल, समान पथ का अनुसरण नहीं करता है। इसके बजाय, लिंग के आधार पर यह दो बहुत अलग रास्तों पर चलता है, जिसमें पुरुष महिलाओं की तुलना में बहुत पहले परेशानी के संकेत दिखाते हैं, भले ही दोनों समूह अंततः गिरावट की एक समान स्थिति तक पहुँचते हैं।

जांच की शुरुआत तंत्रिका कोशिकाओं की भौतिक संरचना को देखकर की गई। स्वस्थ मस्तिष्क में, ये कोशिकाएं अन्य कोशिकाओं के साथ जुड़ने के लिए अपनी शाखाओं को एक जटिल पेड़ की तरह फैलाती हैं। उत्परिवर्तन वाले नर चूहों में, यह शाखा पैटर्न चार सप्ताह की आयु में ही सिकुड़ने और सरल होने लगा, जो यह दर्शाता है कि कोशिकाएं पहले से ही अपनी संरचना बनाए रखने के लिए संघर्ष कर रही थीं। इसके विपरीत, उसी उत्परिवर्तन वाली मादा चूहों में चार सप्ताह में ऐसा कोई संरचनात्मक नुकसान नहीं देखा गया; उनकी तंत्रिका कोशिकाएं बिना उत्परिवर्तन वाले चूहों की तरह ही जटिल और स्वस्थ दिख रही थीं। आठ सप्ताह तक आते-आते मादा चूहों ने संरचनात्मक गिरावट के समान संकेत दिखाना शुरू कर दिया था। जब तक जानवर बहत्तर सप्ताह के नहीं हुए, दोनों लिंगों के बीच के अंतर मिट गए थे, और दोनों समूहों में जटिलता की कमी देखी गई, जिससे पता चलता है कि हालांकि शुरुआती बिंदु और गति अलग थी, लेकिन दीर्घकालिक परिणाम समान था।

यह समझने के लिए कि नर इतनी जल्दी क्यों लड़खड़ा गए, शोधकर्ताओं ने ऑप्टिक तंत्रिका के रसायन विज्ञान की ओर रुख किया, और उन छोटे अणुओं की तलाश की जिनका उपयोग कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए करती हैं। उन्होंने पाया कि दोनों लिंगों के मेटाबॉलिक प्रोफाइल शुरुआत से ही मौलिक रूप से भिन्न थे। युवा नर चूहों में, उत्परिवर्तन के कारण प्रमुख ऊर्जा-बनाने वाले घटकों की उपलब्धता में गिरावट आई, विशेष रूप से वे जो प्यूरीन और राइबोफ्लेविन से संबंधित हैं, जो कोशिकीय ऊर्जा संयंत्रों के कार्य करने के लिए आवश्यक हैं। ईंधन की इस कमी का सीधा संबंध उनके तंत्रिका कोशिकाओं में देखी गई प्रारंभिक संरचनात्मक क्षति से प्रतीत हुआ। हालांकि, मादा चूहों ने एक अलग रासायनिक कहानी पेश की। चार सप्ताह में, उनके शरीर ने एंटीऑक्सीडेंट रक्षा और न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण में शामिल विभिन्न ऊर्जा-संबंधी यौगिकों के उत्पादन को बढ़ाने का प्रयास किया। इस उछाल ने सुझाव दिया कि मादा चूहे आनुवंशिक तनाव के प्रति एक प्रारंभिक, अनुकूल प्रतिक्रिया दे रहे थे, जिसने उस क्षति को अस्थायी रूप से रोक दिया जो बाद में दिखाई देने वाली थी।

जैसे-जैसे जानवर बढ़े, ये विशिष्ट मेटाबॉलिक पथ बदलने लगे। मादा चूहों ने, जो शुरू में बढ़त बनाए हुए थीं, आठ सप्ताह तक अपनी सुरक्षात्मक रासायनिक वृद्धि को कम होते देखा, और उनकी तंत्रिका कोशिकाएं पुरुषों के समान संरचनात्मक गिरावट दिखाने लगीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि दो लिंगों के मेटाबॉलिक प्रक्षेपवक्र (ट्रैजेक्टरी), जो शुरू में बहुत अलग थे, जानवरों के बड़े होने के साथ आपस में मिल गए। बहत्तर सप्ताह तक, उत्परिवर्तन वाले नर और मादा दोनों में ऊर्जा उत्पादन में बाधा के संकेत दिखे, जिसमें फैटी एसिड को संसाधित करने की क्षमता में कमी और उनके कोशिकीय ऊर्जा चक्रों की दक्षता में गिरावट शामिल थी। प्रारंभिक मेटाबॉलिक लचीलेपन ने जो मादाओं को नुकसान की शुरुआत में देरी करने में मदद की थी, उसने उन्हें हमेशा के लिए नहीं रोका; इसने केवल उन्हें सिस्टम के विफल होने से पहले अधिक समय दिया।

यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि व्यक्ति का जैविक लिंग पार्किंसंस रोग के विकास में एक महत्वपूर्ण कारक है, जो न केवल प्रगति की गति बल्कि विशिष्ट आणविक तंत्रों को भी प्रभावित करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि उत्परिवर्तन कोशिकीय ऊर्जा प्रणालियों के सामान्य परिपक्वता को एक ऐसे तरीके से बाधित करता है जो प्रत्येक लिंग के लिए अद्वितीय है। जबकि नर ऊर्जा उत्पादन की प्रारंभिक विफलता का अनुभव करते हैं जिससे तीव्र संरचनात्मक गिरावट होती है, मादाएं शुरुआत में एक बढ़ी हुई मेटाबॉलिक प्रतिक्रिया के साथ क्षति को विलंबित करने के लिए अनुकूलन करती हैं, लेकिन इसे रोक नहीं पाती हैं। समय और तंत्र में यह अंतर यह संकेत देता है कि एक ही उपचार दृष्टिकोण सभी के लिए काम नहीं कर सकता है। इन विशिष्ट मार्गों को समझने से वैज्ञानिकों को ऐसे हस्तक्षेप डिजाइन करने में मदद मिल सकती है जो प्रत्येक लिंग की विशिष्ट मेटाबॉलिक कमजोरियों को लक्षित करें, जिससे संभावित रूप से बीमारी के महत्वपूर्ण प्रारंभिक चरणों के दौरान तंत्रिका स्वास्थ्य को लंबे समय तक सुरक्षित रखा जा सके।