miR-1-3p targets GLIS1 to reverse epithelial-mesenchymal transition (EMT) and inhibit invasion and metastasis in breast cancer
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि miR-1-3p, GLIS1 को सीधे लक्षित करके और GLIS1/β-catenin अक्ष को बाधित करके, उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) को उलटने के माध्यम से स्तन कैंसर के आक्रमण और मेटास्टेसिस को रोकता है।
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स्तन कैंसर एक ऐसी बीमारी है जिसमें स्तन की कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती हैं, लेकिन सबसे खतरनाक पहलू शुरुआती विकास नहीं है; बल्कि उन कोशिकाओं की शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने या मेटास्टेसिस (metastasize) करने की क्षमता है। यह प्रसार अक्सर तब होता है जब कैंसर कोशिकाएं 'एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' (epithelial-mesenchymal transition) नामक एक रूपांतरण से गुजरती हैं। सरल शब्दों में, यह एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ वे कोशिकाएं जो आमतौर पर एक संरचित ऊतक में एक साथ मजबूती से जुड़ी रहती हैं, अपने बंधनों को खो देती हैं, अधिक गतिशील हो जाती हैं और नए क्षेत्रों में घुसपैro प्रवेश करने की क्षमता प्राप्त कर लेती हैं। इस प्रसार को रोकने के लिए, वैज्ञानिक उस आणविक स्विच की तलाश करते हैं जो इस संक्रमण को नियंत्रित करता है। ऐसा ही एक स्विच एक छोटा सा आनुवंशिक पदार्थ है जिसे माइक्रो-आरएनए (microRNA) कहा जाता है, जो अन्य जीनों के लिए एक 'डिमर स्विच' की तरह कार्य करता है, जिससे उनकी गतिविधि कम हो जाती है। एक अन्य प्रमुख खिलाड़ी GLIS1 नामक एक प्रोटीन है, जो एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है, जो कोशिकाओं को बताता है कि उन्हें कैसे व्यवहार करना है। इन दोनों के बीच के अंतर्संबंध को समझना कैंसर कोशिकाओं को हिलने-डुलने और फैलने से रोकने के नए तरीके खोल सकता है।
निंग्ज़िया, चीन के अस्पतालों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने स्तन कैंसर में इस खतरनाक प्रसार को चलाने वाली घटनाओं की एक विशिष्ट श्रृंखला का पता लगाया है। उन्होंने पाया कि miR-1-3p नामक एक सुरक्षात्मक अणु, स्तन कैंसर के ट्यूमर में गायब रहता है। जब यह अणु मौजूद होता है, तो यह GLIS1 नामक प्रोटीन पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है। स्वस्थ ऊतकों में, miR-1-3p, GLIS1 के स्तर को कम रखता है, लेकिन स्तन कैंसर में, miR-1-3p की कमी के कारण GLIS1 का स्तर बढ़ जाता है। यह अतिरिक्त GLIS1 फिर एक ऐसी प्रक्रिया को सक्रिय करता है जिससे कैंसर कोशिकाएं फिसलन भरी और गतिशील हो जाती हैं, जिससे वे अलग होने और अन्य अंगों तक यात्रा करने में सक्षम हो जाती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि गायब miR-1-3p को वापस लाने से, वे स्थिति को बदल सकते थे, जिससे कैंसर कोशिकाओं को हिलना बंद करने और फिर से एक साथ जुड़ने के लिए मजबूर किया जा सका।
इस निष्कर्ष पर पहुँचने के लिए, वैज्ञानिकों ने पहले वास्तविक डेटा का परीक्षण किया। उन्होंने स्तन कैंसर के लिए सर्जरी कराने वाली 60 महिला रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच की। कैंसर ऊतक की तुलना उसके बगल के स्वस्थ ऊतक से करके, उन्होंने पुष्टि की कि सुरक्षात्मक miR-1-3p कैंसर के नमूनों में काफी कम था। इस अणु की मात्रा जितनी कम पाई गई, कैंसर उतना ही उन्नत दिखाई दिया। उन्होंने लैब में बहुत आक्रामक स्तन कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करके भी इसका परीक्षण किया। जब उन्होंने इन कोशिकाओं को अधिक miR-1-3p बनाने के लिए प्रेरित किया, तो कोशिकाओं का विकास धीमा हो गया और बाधाओं के माध्यम से रेंगने की उनकी क्षमता भी कम हो गई, जो फैलने का एक प्रमुख चरण है।
इसके बाद टीम ने एक महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: miR-1-3p यह कैसे करता है? उन्होंने यह अनुमान लगाने के लिए कंप्यूटर मॉडल का उपयोग किया कि miR-1-3p किस जीन को लक्षित कर सकता है और उन्हें GLIS1 के जीन के साथ एक मजबूत मिलान मिला। इस संबंध को सिद्ध करने के लिए, उन्होंने एक सीधा परीक्षण किया जहाँ उन्होंने एक डिश में miR-1-3p को GLIS1 जीन के साथ मिलाया। परिणामों ने दिखाया कि miR-1-3p भौतिक रूप से GLIS1 से जुड़ता है और उसे बंद कर देता है। जब शोधकर्ताओं ने miR-1-3p को बढ़ाया, तो GLIS1 प्रोटीन का स्तर गिर गया। इसके विपरीत, जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं से GLIS1 को हटा दिया, तो कोशिकाएं सामान्य, स्थिर कोशिकाओं की तरह व्यवहार करने लगीं, और उनकी आक्रमण करने तथा प्रवास करने की क्षमता समाप्त हो गई। इसने पुष्टि की कि GLIS1 वह सीधा लक्ष्य है जिसका उपयोग miR-1-3p कैंसर के व्यवहार को नियंत्रित करने के लिए करता है।
अध्ययन ने इस नियंत्रण के पीछे के तंत्र को समझने के लिए गहराई से काम किया। उन्होंने पाया कि GLIS1 बीटा-कैटिनिन (beta-catenin) नामक प्रोटीन से जुड़े एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय करके कार्य करता है। जब GLIS1 उच्च होता है, तो यह बीटा-कैटिनिन को उन जीनों को चालू करने के लिए प्रेरित करता है जो कोशिकाओं को गतिशील और कम चिपचिपा बनाते हैं। शोधकर्ताओं ने देखा कि जब कैंसर कोशिकाओं में miR-1-3p डाला गया, तो इसने GLIS1 को कम कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप बीटा-कैटिनिन भी कम हो गया। इस परिवर्तन के कारण कोशिकाएं वापस एक स्थिर अवस्था में बदल गईं, जिससे "E-cadherin" नामक एक "गोंद" प्रोटीन का उत्पादन अधिक हुआ और "ढीले" प्रोटीनों का उत्पादन कम हुआ जो गति की अनुमति देते हैं। यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह सही मार्ग था, उन्होंने 'रेस्क्यू प्रयोग' (rescue experiments) किए। उन्होंने उन कोशिकाओं में अतिरिक्त GLIS1 डाला जिनमें पहले से ही उच्च स्तर का miR-1-3p मौजूद था। इस अतिरिक्त GLIS1 ने सफलतापूर्वक miR-1-3p को पराजित कर दिया, जिससे कोशिकाएं फिर से गतिशील हो गईं। इससे सिद्ध हुआ कि miR-1-3p विशेष रूप से GLIS1 को दबाकर कार्य करता है।
अंत में, शोधकर्ताओं ने इन निष्कर्षों का जीवित जानवरों में परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या परिणाम एक जटिल जैविक प्रणाली में भी लागू होते हैं। उन्होंने चूहों के बगल (underarm) के क्षेत्र में स्तन कैंसर की कोशिकाओं को इंजेक्ट किया। चूहों के एक समूह को वे कोशिकाएं दी गईं जिन्हें उच्च स्तर का miR-1-3p बनाने के लिए इंजीनियर किया गया था, जबकि नियंत्रण समूह (control group) को सामान्य कोशिकाएं दी गईं। तीन सप्ताह के दौरान, नियंत्रण समूह के चूहों में ट्यूमर बड़े हो गए और फैल गए। इसके विपरीत, अतिरिक्त miR-1-3p वाले चूहों में ट्यूमर छोटे रहे और उनकी स्पष्ट सीमाएँ बनी रहीं, जिसमें आसपास के ऊतकों में बहुत कम आक्रमण देखा गया। ट्यूमर का वजन भी काफी कम था। इन परिणामों ने पुष्टि की कि लैब में देखा गया आणविक तंत्र एक जीवित शरीर के भीतर भी प्रभावी ढंग से कार्य करता है।
यह शोध स्तन कैंसर के फैलने के एक विशिष्ट मार्ग का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह दर्शाता है कि miR-1-3p की हानि एक महत्वपूर्ण घटना है जो GLIS1 प्रोटीन को बढ़ने देती है और 'एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' को ट्रिगर करती है। इस घटनाओं की श्रृंखला की पहचान करके, अध्ययन सुझाव देता है कि miR-1-3p को बहाल करने या GLIS1 को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन किए गए उपचार संभावित रूप से कैंसर कोशिकाओं को गतिशील होने और फैलने से रोक सकते हैं। हालांकि यह अध्ययन इलाज का दावा नहीं करता है, लेकिन यह भविष्य के उपचारों के लिए एक सटीक लक्ष्य प्रदान करता है, जो सामान्य कीमोथेरेपी से हटकर विशिष्ट आणविक हस्तक्षेपों की ओर ध्यान केंद्रित करता है जो मेटास्टेसिस को रोक सकते हैं।
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