Spatiotemporal Characterization of GSTO1 Inhibition in Postoperative Cognitive Dysfunction: Roles of Hippocampal Oxidative Stress and Neuroinflammation in Aged Mice

जैसे-जैसे वैश्विक जनसंख्या वृद्ध हो रही है, अधिक से अधिक बुजुर्ग गंभीर स्थितियों के उपचार के लिए बड़ी सर्जरी से गुजर रहे हैं। हालांकि ये ऑपरेशन अक्सर जीवन बचाते हैं, लेकिन कभी-कभी इनके साथ एक छिपा हुआ मूल्य भी आता है: प्रक्रिया के बाद मानसिक तीक्ष्णता में गिरावट। यह स्थिति, जिसे पोस्टऑपरेटिव कॉग्निटिव डिसफंक्शन (सर्जरी के बाद संज्ञानात्मक शिथिलता) के रूप में जाना जाता है, मरीजों को स्मृति, एकाग्रता और स्पष्ट रूप से सोचने की क्षमता के लिए संघर्ष करने वाला छोड़ सकती है। वैज्ञानिक लंबे समय से संदेह करते रहे हैं कि सर्जरी के दौरान और बाद में मस्तिष्क का आंतरिक वातावरण अस्थिर हो जाता है, विशेष रूप से रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज नामक हानिकारक अणुओं के संचय और सूजन (इन्फ्लेमेशन) के उछाल के कारण। ये कारक मस्तिष्क के भीतर जंग और आग की तरह कार्य करते हैं, जो सीखने और याद रखने के लिए जिम्मेदार नाजुक कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाते हैं। यह समझने के लिए कि यह क्षति कैसे होती है, शोधकर्ता शरीर के उन प्राकृतिक रक्षा तंत्रों की तलाश कर रहे हैं जो आमतौर पर इन हानिकारक शक्तियों को नियंत्रण में रखते हैं। ऐसा एक रक्षक एक एंजाइम है जिसे GSTO1 कहा जाता है, जो एक प्रोटीन है जो हिप्पोकैम्पस (मस्तिष्क का मुख्य केंद्र जो नई यादें बनाने के लिए जिम्मेदार है) में उच्च सांद्रता में पाया जाता है। यह प्रोटीन एक सफाई दल की तरह कार्य करता है, विषाक्त उपोत्पादों को बेअसर करता है और मस्तिष्क के रासायनिक संतुलन को स्थिर रखता है।

चीन के शोधकर्ताओं द्वारा प्रकाशित एक नया अध्ययन इस बात की जांच करता है कि जब वृद्ध चूहों में यह विशिष्ट रक्षा प्रणाली कमजोर हो जाती है तो क्या होता है। टीम यह देखना चाहती थी कि क्या GSTO1 के स्तर को कम करने से, सर्जरी के तनाव के साथ मिलकर, स्मृति हानि तेज हो जाएगी। उन्होंने घटनाओं की समयरेखा पर ध्यान केंद्रित किया, हस्तक्षेप के छह घंटे, तीन दिन और सात दिन बाद मस्तिष्क में होने वाले परिवर्तनों को ट्रैक किया। हिप्पोकैम्पस में GSTO1 की गतिविधि को अस्थायी रूप से रोकने के लिए एक विशिष्ट रसायन का उपयोग करके, वे देख सके कि कैसे मस्तिष्क का आंतरिक वातावरण समय के साथ बिखर गया। लक्ष्य केवल यह देखना नहीं था कि स्मृति विफल हुई या नहीं, बल्कि उस क्रम को मैप करना था जिसमें रासायनिक और संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं जो उस विफलता की ओर ले जाते हैं। यह दृष्टिकोण स्पष्ट करने में मदद करता है कि क्या इस सुरक्षात्मक प्रोटीन की कमी बुजुर्ग रोगियों में देखी जाने वाली भ्रम का एक सीधा कारण है, या केवल एक दुष्प्रभाव है।

शोधकर्ताओं ने प्रयोग के लिए बहत्तर वृद्ध चूहों को तैयार करके शुरुआत की। उन्होंने जानवरों को चार समूहों में विभाजित किया ताकि सर्जरी, रासायनिक अवरोधक (ब्लॉकर) और दोनों के संयोजन के प्रभावों को अलग किया जा सके। एक समूह ने पेट की एक मानक खोजपूर्ण सर्जरी (एक्सप्लोरेटरी सर्जरी) करवाई, जो शारीरिक तनाव का कारण मानी जाती है, जबकि दूसरे समूह को नियंत्रण (कंट्रोल) के रूप में केवल एनेस्थीसिया और एक छोटा चीरा दिया गया। सर्जिकल समूहों के भीतर, कुछ चूहों को मस्तिष्क में एक हानिरहित तरल इंजेक्शन दिया गया, जबकि अन्य को GSTO1 को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन किया गया विशिष्ट रासायनिक अवरोधक दिया गया। किसी भी प्रक्रिया के शुरू होने से पहले, सभी चूहों को पानी के एक बड़े पूल में एक छिपे हुए प्लेटफॉर्म को खोजने के लिए प्रशिक्षित किया गया था, जो उनकी याद रखने की क्षमता को मापने वाला एक परीक्षण है। इसने यह सुनिश्चित किया कि प्रत्येक चूहा स्मृति क्षमता के समान स्तर से शुरुआत करे। शोधकर्ता यह सुनिश्चित करने में सावधानी बरत रहे थे कि प्रत्येक चूहे को एनेस्थीसिया की सटीक मात्रा मिले और उनका शरीर का तापमान स्थिर रहे, जिससे किसी भी ऐसे चर (वेरिएबल) को हटाया जा सके जो परिणामों को प्रभावित कर सके।

एक बार हस्तक्षेप पूरा हो जाने के बाद, टीम ने अगले एक सप्ताह तक चूहों के प्रदर्शन पर नज़र रखी। छह घंटे के निशान पर, जिन चूहों को रासायनिक अवरोधक मिला था, उनके मस्तिष्क में GSTO1 के स्तर में भारी गिरावट देखी गई। इस तत्काल सुरक्षा की हानि ने एक तीव्र रासायनिक असंतुलन को जन्म दिया। प्राकृतिक एंटीऑक्सीडेंट जो आमतौर पर मस्तिष्क को सुरक्षित रखते हैं, समाप्त हो गए, जबकि हानिकारक ऑक्सीडेटिव अणु जमा होने लगे। यह रासायनिक संकट की स्थिति केवल वहीं सीमित नहीं रही; तीसरे और सातवें दिन तक, मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली अत्यधिक सक्रिय हो गई। शोधकर्ताओं ने महत्वपूर्ण सूजन संकेतों का पता लगाया, विशेष रूप से TNF-अल्फा नामक एक प्रोटीन, जो चोट के प्रति मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक मार्कर है। यह सूजन समय के साथ बढ़ती गई, जिससे मस्तिष्क की कोशिकाओं के लिए एक प्रतिकूल वातावरण बन गया।

इस रासायनिक और सूजन संबंधी तूफान के भौतिक परिणाम मस्तिष्क की संरचना में दिखाई देने लगे। शोधकर्ताओं ने हिप्पोकैम्पस की जांच की और पाया कि हानिकारक प्रभाव पूरे क्षेत्र में एक समान नहीं थे। डेंटेट गाइरस और CA3 क्षेत्र में, जो नई यादें बनाने के लिए महत्वपूर्ण हैं, अमाइलॉइड प्रिकर्सर प्रोटीन नामक एक नुकसानदेह प्रोटीन का संचय हस्तक्षेप के छह घंटे बाद ही शुरू हो गया था। इसके विपरीत, CA1 क्षेत्र ने इस क्षति के संकेत बाद में दिखाए, जो तीसरे और सातवें दिन तक स्पष्ट रूप से दिखाई दिए। यह अंतर बताता है कि स्मृति केंद्र के कुछ हिस्से इस प्रकार के तनाव के प्रति दूसरों की तुलना में अधिक संवेदनशील हैं। जिन चूहों में सर्जरी और रासायनिक अवरोधक दोनों थे, उनमें सबसे गंभीर क्षति देखी गई, जिसमें सूजन और प्रोटीन संचय का उच्चतम स्तर था।

व्यवहार संबंधी परीक्षणों ने पुष्टि की कि इन आंतरिक परिवर्तनों के वास्तविक दुनिया में परिणाम थे। प्रक्रिया के तीन और सात दिन बाद जब चूहों का परीक्षण किया गया, तो जिन चूहों की सर्जरी हुई थी और जिन्हें GSTO1 ब्लॉकर मिला था, उन्हें छिपे हुए प्लेटफॉर्म के स्थान को याद रखने में काफी संघर्ष करना पड़ा। वे इसे खोजने में अधिक समय लेते थे और लक्ष्य क्षेत्र की ओर कम सीधे तैरते थे। यहाँ तक कि जिन चूहों को बिना सर्जरी के केवल रासायनिक ब्लॉकर मिला था, उनमें भी हल्की स्मृति समस्याएं देखी गईं, जिससे सिद्ध हुआ कि इस सुरक्षात्मक एंजाइम को दबाना अपने आप में हानिकारक है। हालांकि, सर्जरी और ब्लॉकर के संयोजन ने सबसे गंभीर गिरावट पैदा की, जो यह दर्शाता है कि ऑपरेशन का तनाव मस्तिष्क को स्वस्थ रहने के लिए GSTO1 पर बहुत अधिक निर्भर बना देता है। अध्ययन बताता है कि जब यह रक्षा प्रणाली समझौतापूर्ण होती है, तो मस्तिष्क सर्जरी के कारण होने वाले ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन से उबर नहीं पाता है, जिससे स्थायी स्मृति दोष उत्पन्न होते हैं।

शोधकर्ताओं ने यह सुनिश्चित करने के लिए भी बहुत सावधानी बरती कि उनके द्वारा उपयोग किया गया रसायन प्रभावी और सुरक्षित हो। उन्होंने मस्तिष्क में एंजाइम को ब्लॉक करने के लिए आवश्यक सटीक मात्रा खोजने के लिए विभिन्न सांद्रता का परीक्षण किया ताकि शारीरिक नुकसान न हो या चूहों की तैरने की क्षमता प्रभावित न हो। उन्होंने पाया कि जीवित मस्तिष्क के भीतर काम करने के लिए आवश्यक मात्रा टेस्ट ट्यूब की तुलना में बहुत अधिक है, जो दवा को मस्तिष्क तक पहुँचाने में एक सामान्य चुनौती है। एक बार जब वे सही खुराक पर स्थिर हो गए, तो उन्होंने पुष्टि की कि इससे मस्तिष्क के ऊतकों को नुकसान नहीं पहुँचा या चूहों की बुनियादी गतिशीलता को नहीं बदला। इस सटीकता ने उन्हें आश्वस्त किया कि उनके द्वारा देखे गए स्मृति संबंधी प्रश्न विशेष रूप से GSTO1 के कार्य की हानि के कारण थे, न कि दवा के दुष्प्रभाव के कारण।

यह कार्य एक विस्तृत मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे एक विशिष्ट आणविक विफलता संज्ञानात्मक गिरावट की ओर ले जा सकती है। यह दिखाता है कि GSTO1 की हानि एक श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) शुरू करती है: पहले, मस्तिष्क का रासायनिक संतुलन बाधित होता है; दूसरा, सूजन पकड़ लेती है; और तीसरा, विशिष्ट स्मृति केंद्रों में संरचनात्मक क्षति जमा होने लगती है। अध्ययन इस बात पर जोर देता है कि इन घटनाओं का समय महत्वपूर्ण है, क्योंकि मस्तिष्क के कुछ हिस्से दूसरों की तुलना में तेजी से प्रतिक्रिया करते हैं। हालांकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि उनके निष्कर्ष पशु मॉडलों पर आधारित हैं और मानव में भी यही प्रक्रिया होने की पुष्टि करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, फिर भी परिणाम एक स्पष्ट व्याख्या प्रदान करते हैं कि क्यों कुछ बुजुर्ग रोगी सर्जरी के बाद स्मृति संबंधी समस्याओं से जूझते हैं। यह सुझाव देता है कि इस विशिष्ट एंजाइम की रक्षा करना या इसे बहाल करना भविष्य में संज्ञानात्मक गिरावट को रोकने के लिए एक प्रमुख रणनीति हो सकती है, जो चिकित्सा प्रक्रियाओं के तनाव को सहने के लिए उम्रदराज मस्तिष्क की मदद करने हेतु नए उपचारों के लिए एक संभावित लक्ष्य प्रदान करता है।