Structural optimization of coumarin-pyridine hybrid derivative salts as potent acetylcholinesterase inhibitors
यह अध्ययन बेंज़िलपिरिडिनियम इकाइयों को समाहित करने वाले कौमारिन- और आइसोकौमारिन-पिरिडीन हाइब्रिड व्युत्पन्न लवणों के संरचना-गतिविधि संबंधों की जांच करता है, जो अल्जाइमर रोग के उपचार के लिए शक्तिशाली एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ अवरोधकों के रूप में उनकी महत्वपूर्ण क्षमता को प्रदर्शित करता है।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को कम कर देती है, जिससे लाखों परिवार इसकी प्रगति को धीमा करने के तरीकों की तलाश में भटक जाते हैं। मस्तिष्क की कोशिकाओं के बीच संदेश भेजने की क्षमता के केंद्र में एसिटाइलकोलाइन (acetylcholine) नामक एक रासायनिक संदेशवाहक होता है। इन संदेशों को स्पष्ट बनाए रखने के लिए, मस्तिष्क एक एंजाइम पर निर्भर करता है, जो एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ (acetylcholinesterase) नामक एक जैविक उपकरण है, जो अपना काम पूरा करने के बाद अतिरिक्त एसिटाइलकोलाइन को तोड़ने का काम करता है। जब यह एंजाइम बहुत अधिक प्रभावी ढंग से कार्य करता है या जब एसिटाइलकोलाइन का स्तर बहुत कम हो जाता है, तो संचार टूट जाता है, जो अल्जाइमर में देखी जाने वाली भ्रम और याददाश्त खोने की स्थिति में योगदान देता है। वर्तमान उपचारों में अक्सर इस एंजाइम को रोकने वाली दवाओं का उपयोग किया जाता है, जिससे अधिक एसिटाइलकोलाइन सक्रिय रहता है और मस्तिष्क के सर्किट चालू रहते हैं। हालाँकि, इस एंजाइम को रोकने के नए और अधिक प्रभावी तरीके खोजना शोधकर्ताओं के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य बना हुआ है।
हाल ही में, जापान के गीफू विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों ने इस एंजाइम को अधिक प्रभावी ढंग से रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए अणुओं के एक नए वर्ग की खोज की। उन्होंने कौमारिन (coumarins) नामक प्राकृतिक यौगिकों के एक समूह पर ध्यान केंद्रित किया, जो कई पौधों में पाए जाते हैं और अपने विविध स्वास्थ्य लाभों के लिए जाने जाते हैं। इन शोधकर्ताओं ने देखा कि कौमारिन अणु का मूल आकार डोनपेज़िल (donepezil) के साथ कुछ समानताएं साझा करता है, जो अल्जाइमर के लिए व्यापक रूप से दी जाने वाली दवा है। इस कौमारिन संरचना को अन्य दवाओं में पाए जाने वाले एक विशिष्ट नाइट्रोजन-युक्त रिंग के साथ जोड़कर, उन्होंने नए हाइब्रिड साल्ट्स (hybrid salts) की एक श्रृंखला बनाई। उनका लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये कस्टम-निर्मित अणु एंजाइम की सक्रिय साइट (active site) में फिट होकर उसे काम करने से रोक सकते हैं, जिससे संभावित रूप से इस बीमारी के खिलाफ एक मजबूत रक्षा मिल सके।
टीम ने प्रयोगशाला में इन हाइब्रिड अणुओं का निर्माण करना शुरू किया। उन्होंने एक कौमारिन कोर से शुरुआत की और इसमें एक बेंजिलपिरिडिनियम (benzylpyridinium) इकाई जोड़ी, जो एक विशिष्ट रासायनिक समूह है जिसे डोनपेज़िल जैसी सफल दवाओं के तरीके की नकल करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उन्होंने इस संरचना के कई रूपांतर बनाए, जिसमें आइसोकोमारिन (isocoumarin) नामक एक संबंधित पादप यौगिक भी शामिल था, जिसकी परमाणुओं की व्यवस्था थोड़ी भिन्न है। संश्लेषण के बाद, उन्होंने इन नए यौगिकों का नियंत्रित वातावरण में एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ एंजाइम के विरुद्ध परीक्षण किया। परिणाम उत्साहजनक थे: नए हाइब्रिड साल्ट्स ने एंजाइम को रोकने की प्रबल क्षमता दिखाई। वास्तव में, सबसे प्रभावी यौगिकों ने 6.6 नैनोमोलर जैसे निम्न सांद्रता पर भी एंजाइम को रोकने में सफलता प्राप्त की, जो कि डोनपेज़िल द्वारा समान प्रभाव प्राप्त करने के लिए आवश्यक मात्रा से काफी कम है। यह सुझाव देता है कि प्रयोगशाला के वातावरण में ये नए अणु वर्तमान मानक उपचार की तुलना में अधिक शक्तिशाली हैं।
यह समझने के लिए कि कुछ अणु दूसरों की तुलना में बेहतर क्यों काम कर रहे थे, शोधकर्ताओं ने व्यवस्थित रूप से उनके रासायनिक संरचनाओं के हिस्सों को बदला। उन्होंने पाया कि परमाणुओं की विशिष्ट व्यवस्था अत्यंत महत्वपूर्ण थी। उदाहरण के लिए, रिंग संरचना में नाइट्रोजन परमाणु की स्थिति बहुत मायने रखती थी; इसे किसी अन्य स्थान पर ले जाने से एंजाइम को रोकने की अणु की क्षमता कम हो गई। उन्होंने यह भी पाया कि अणु के बेंजीन रिंग पर दो विशिष्ट ऑक्सीजन-आधारित समूहों का होना एक मजबूत संबंध के लिए आवश्यक था। जब उन्होंने इन समूहों को हटाया या प्राकृतिक रिंग संरचना को एक अलग प्रकार की रिंग से बदला, तो प्रभावशीलता काफी कम हो गई। इस विस्तृत कार्य ने उन्हें यह मानचित्रण करने में मदद की कि दवा के काम करने के लिए अणु के कौन से हिस्से आवश्यक हैं।
इसके बाद वैज्ञानिकों ने यह परीक्षण किया कि अणु के बाहरी भाग के आकार और आकृति का उसके प्रदर्शन पर क्या प्रभाव पड़ता है। उन्होंने अणु के बेंजिल भाग में विभिन्न रासायनिक समूहों को जोड़ा, इस उम्मीद में कि भारीपन या अलग परमाणुओं को जोड़ने से सुधार होगा। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि बड़े या भारी समूहों को जोड़ने से अणु आम तौर पर कम प्रभावी हो गया। एंजाइम की सक्रिय साइट एक बहुत ही संकीर्ण जगह है, और जब शोधकर्ताओं ने बड़े समूह जोड़े, तो अणु अपना काम करने के लिए अंदर फिट नहीं हो सका। यहाँ तक कि फ्लोरीन परमाणु जोड़ना भी, जिसका उपयोग अक्सर दवाओं को बेहतर बनाने के लिए किया जाता है, इस विशिष्ट मामले में मददगार साबित नहीं हुआ, हालांकि इसका नकारात्मक प्रभाव सीमित था क्योंकि इसने 15.8 nM का IC50 बनाए रखा। केवल कुछ छोटे बदलावों, जैसे कि एक विशिष्ट स्थिति में फ्लोरीन परमाणु जोड़ने से, सक्रियता का एक अच्छा स्तर बना रहा, लेकिन अधिकांश संशोधनों ने अवरोधक (inhibitor) की शक्ति को कम कर दिया।
यह अध्ययन पौधों से प्राप्त संरचनाओं पर आधारित बेहतर अल्जाइमर दवाओं के निर्माण के लिए एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि कौमारिन कंकाल (skeleton) को एक विशिष्ट नाइट्रोजन युक्त इकाई के साथ सावधानीपूर्वक जोड़कर, वे ऐसे अणु बना सकते हैं जो याददाश्त खोने के लिए जिम्मेदार एंजाइम को रोकने में अत्यधिक प्रभावी हैं। उन्होंने पहचाना कि सबसे सफल संस्करणों के लिए परमाणुओं की एक सटीक व्यवस्था आवश्यक थी और उन्होंने बड़े, भारी परिवर्धनों से परहेज किया जो अणु को एंजाइम की सक्रिय साइट में प्रवेश करने से रोक सकते थे। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में प्रयोगशाला परीक्षणों तक सीमित हैं और अभी तक जीवित जीवों पर इनका परीक्षण नहीं किया गया है, फिर भी ये परिणाम भविष्य के दवा विकास के लिए एक ठोस आधार प्रदान करते हैं। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि कैसे प्रकृति के अपने रासायनिक ब्लूप्रिंट को, सटीक रासायनिक इंजीनियरिंग के माध्यम से परिष्कृत करके, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए अगली पीढ़ी के उपचार बनाए जा सकते हैं।
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