Hyperglycemia-associated immunometabolic rewiring worsens mitochondrial dysfunction and inflammatory imbalance during Burkholderia cepacia infection
हाइपरग्लाइसीमिया (hyperglycemia) TCA चक्र के प्रवाह को बाधित करके और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को प्रेरित करके K562 कोशिकाओं में *Burkholderia cepacia* संक्रमण को बढ़ा देता है, जो एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा को कम करता है और mTOR-Akt सिग्नलिंग अक्ष के माध्यम से NLRP3 इन्फ्लेमसोम-मध्यस्थ सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है।
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जब शरीर किसी संक्रमण से लड़ता है, तो उसकी प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) को अपनी ऊर्जा उत्पन्न करने के तरीके को तेजी से बदलना पड़ता है। सामान्यतः, ये कोशिकाएं अपनी रक्षा के लिए शक्ति प्रदान करने हेतु एक स्थिर और कुशल प्रक्रिया पर निर्भर करती हैं। हालाँकि, जब वे किसी खतरनाक हमलावर का सामना करती हैं, तो वे अक्सर एक तेज़ लेकिन कम कुशल मोड में बदल जाती हैं, जो हमले को शुरू करने के लिए आवश्यक विशिष्ट रासायनिक निर्माण खंड (building blocks) पैदा करता है। यह बदलाव एक नाजुक संतुलन है। यदि शरीर पहले से ही उच्च रक्त शर्करा (high blood sugar) से जूझ रहा है, जो मधुमेह जैसी स्थिति में आम है, तो यह चयापचय स्विच (metabolic switch) गलत हो सकता है। एक नियंत्रित प्रतिक्रिया के बजाय, कोशिका के आंतरिक पावर प्लांट अत्यधिक बोझ तले दब सकते हैं, जिससे क्षति की एक ऐसी श्रृंखला शुरू हो सकती है जो संक्रमण को कहीं अधिक खतरनाक बना देती है। यही वह मुख्य समस्या है जिसे समझने के लिए शोधकर्ता निकल पड़े: उच्च शर्करा के स्तर का निरंतर दबाव शरीर की एक विशिष्ट, कठिन जीवाणु संक्रमण से निपटने की क्षमता को कैसे बर्बाद कर देता है?
भारत के मणिपाल उच्च शिक्षा अकादमी के वैज्ञानिकों की एक टीम ने प्रयोगशाला में विकसित मानव कोशिकाओं का उपयोग करके इस प्रश्न की जांच की। उन्होंने बर्कहोल्डरिया सेपेसिया (Burkholderia cepacia) नामक बैक्टीरिया पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक कठिन, दवा-प्रतिरोधी कीटाणु है जो अक्सर कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली या मधुमेह जैसे चयापचय विकारों वाले लोगों में गंभीर संक्रमण का कारण बनता है। शोधकर्ताओं ने यह देखना चाहा कि जब कोशिका इस बैक्टीरिया से लड़ रही होती है और उच्च-शर्करा वाले वातावरण में तैर रही होती है, तो कोशिका के भीतर क्या होता है। उन्होंने चार अलग-अलग परिदृश्य तैयार किए: सामान्य शर्करा में कोशिकाएं, उच्च शर्करा में कोशिकाएं, सामान्य शर्करा में संक्रमित कोशिकाएं, और उच्च शर्करा में संक्रमित कोशिकाएं। इन समूहों की तुलना करके, वे सटीक रूप से यह अलग कर सके कि अतिरिक्त शर्करा ने बैक्टीरिया के प्रति कोशिका की प्रतिक्रिया को कैसे बदल दिया।
टीम ने पहली खोज यह की कि बैक्टीरिया स्वयं नहीं बदला। चाहे कोशिकाएं सामान्य शर्करा में हों या उच्च शर्करा में, बैक्टीरिया की वृद्धि की गति समान रही। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि शर्करा युक्त वातावरण में बैक्टीरिया केवल तेजी से बढ़ रहा था। समस्या पूरी तरह से मेजबान कोशिका (host cell) के साथ थी। जब उच्च-शर्करा वाले वातावरण में कोशिकाओं को संक्रमित किया गया, तो उन्हें सामान्य शर्करा की तुलना में बहुत अधिक गंभीर क्षति हुई और वे तेजी से मर गईं। शर्करा ने बैक्टीरिया की मदद नहीं की; बल्कि इसने कोशिका की रक्षा करने की क्षमता को पंगु बना दिया।
यह समझने के लिए कि कोशिकाएं क्यों विफल हो रही थीं, शोधकर्ताओं ने उनके भीतर के रासायनिक ईंधन की जांच की। उन्होंने पाया कि जब कोशिकाएं संक्रमित होती हैं, तो वे शर्करा के बजाय वसा (fats) और प्रोटीन का उपयोग करके अपनी ऊर्जा उत्पादन को बदलने की कोशिश करती हैं। सामान्य शर्करा स्तर वाली कोशिकाओं में, यह बदलाव सुचारू रूप से होता है। लेकिन उच्च-शर्करा वाली कोशिकाओं में, यह प्रणाली जाम हो गई। कोशिकाएं वसा से लदी हुई थीं लेकिन वे इसे ठीक से तोड़ नहीं पा रही थीं। इससे अनप्रोसेस्ड ईंधन का एक जहरीला जमाव पैदा हो गया। इसी समय, कोशिका का केंद्रीय इंजन, जिसे ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र (tricarboxylic acid cycle) कहा जाता है, जो ऊर्जा बनाने के लिए ईंधन जलाने का काम करता है, रुक गया। विशेष रूप से, साइट्रेट (citrate) नामक एक प्रमुख रसायन गायब हो गया, जबकि सक्सिनेट (succinate) नामक दूसरा रसायन खतरनाक स्तर तक जमा हो गया। इस चयापचय ट्रैफिक जाम (metabolic traffic jam) का अर्थ था कि कोशिका जीवित रहने के लिए आवश्यक ऊर्जा का उत्पादन नहीं कर सकी।
इस ऊर्जा संकट के कोशिका के माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) पर तत्काल भौतिक परिणाम हुए, जो उन संरचनाओं के रूप में कार्य करते हैं जो पावर प्लांट की तरह होती हैं। संक्रमण के प्रति एक स्वस्थ प्रतिक्रिया में, माइटोकॉन्ड्रिया जर्म (germ) से लड़ने में मदद करने के लिए अपना आकार थोड़ा बदल सकते हैं। हालाँकि, उच्च-शर्करा वाले वातावरण में, माइटोकॉन्ड्रिया स्थायी रूप से क्षतिग्रस्त हो गए। वे छोटे, बेकार टुकड़ों में टूट गए और अपना विद्युत आवेश (electrical charge) खो दिया, जो ऊर्जा बनाने के लिए आवश्यक है। कोशिका इन टूटे हुए हिस्सों की मरम्मत करने या नए बनाने की क्षमता खो चुकी थी। शोधकर्ताओं ने देखा कि माइटोकॉन्ड्रिया को स्वस्थ रखने के लिए जिम्मेदार प्रोटीन बंद कर दिए गए थे, जबकि उन्हें काटने वाले प्रोटीन पूरी शक्ति से चालू कर दिए गए थे। कोशिका टूटे हुए, गैर-कार्यात्मक पावर प्लांट के नेटवर्क के साथ रह गई थी।
चूंकि पावर प्लांट टूट गए थे, इसलिए वे रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (reactive oxygen species) नामक हानिकारक रसायनों को लीक करने लगे। एक सामान्य संक्रमण में, इस रिसाव की थोड़ी मात्रा बैक्टीरिया को मारने में मदद करती है। लेकिन उच्च-शगर वाली कोशिकाओं में, यह रिसाव अनियंत्रित और व्यापक था। कोशिका की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियाँ, जो आमतौर पर इन हानिकारक रसायनों को साफ करती हैं, अत्यधिक बोझिल और समाप्त हो गईं। कोशिका अपने स्वयं के आंतरिक नुकसान से खुद को बचाने में असमर्थ रही। इसके परिणामस्वरूप कोशिका के अपने वसा और झिल्लियों (memories) को गंभीर चोट पहुँची।
इस श्रृंखला अभिक्रिया का अंतिम परिणाम प्रतिरक्षा प्रणाली की एक बड़ी अतिप्रतिक्रिया (overreaction) थी। क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया और जहरीले रासायनिक जमाव ने कोशिका के भीतर एक विशिष्ट अलार्म सिस्टम को सक्रिय कर दिया, जिसे इन्फ्लेमासोम (inflammasome) कहा जाता है। यह अलार्म इतनी जोर से बजा कि कोशिका भारी मात्रा में सूजन संबंधी संकेतों (inflammatory signals) को पंप करने लगी। शोधकर्ताओं ने इन संकेतों के स्तर को मापा, जिसमें इंटरल्यूकिन-1 बीटा (interleukin-1 beta) और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (tumor necrosis factor-alpha) जैसे प्रोटीन शामिल थे, और पाया कि उच्च-शर्करा संक्रमित कोशिकाओं में ये आसमान छू रहे थे। यह अनियंत्रित सूजन, जिसे अक्सर साइटोकाइन स्टॉर्म (cytokine storm) कहा जाता है, अंततः ऊतकों को नष्ट कर देती है और गंभीर बीमारी का कारण बनती है।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि मधुमेह रोगियों में बर्कहोल्डरिया सेपेसिया का खतरा केवल बैक्टीरिया के अधिक शक्तिशाली होने के बारे में नहीं है, बल्कि मेजबान कोशिका के चयापचय विफलता (metabolic failure) की स्थिति में फंसने के बारे में है। उच्च शर्करा का स्तर कोशिका को ऊर्जा उपयोग को अनुकूलित करने से रोकता है, जिससे उसके पावर प्लांट टूट जाते हैं और उसकी रक्षा प्रणाली ढह जाती है। यह कोशिका को एक आत्मघाती सूजन संबंधी प्रतिक्रिया के प्रति असुरक्षित छोड़ देता है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि माइटोकॉन्ड्रिया को स्वस्थ रखना और कोशिका को उसके ऊर्जा स्रोतों को प्रबंधित करने में मदद करना, केवल बैक्टीरिया को मारने की कोशिश करने के बजाय, इन गंभीर संक्रमणों के इलाज का एक नया तरीका हो सकता है। यह शोध इस बात पर प्रकाश डालता है कि संक्रमण के युद्ध में, शरीर का अपना चयापचय स्वास्थ्य उतना ही महत्वपूर्ण है जितना कि उसकी प्रतिरक्षा सेना की ताकत।
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