LMNB2 couples USP37-dependent MYC stabilization to glycolytic flux in gastric cancer and is actionable with ZIF-8–delivered siRNA
यह अध्ययन LMNB2 को गैस्ट्रिक कैंसर में एक महत्वपूर्ण ऑन्कोजेनिक ड्राइवर के रूप में पहचानता है जो ग्लाइकोलिटिक फ्लक्स को बढ़ावा देने के लिए USP37 के माध्यम से MYC को स्थिर करता है, और यह प्रदर्शित करता है कि pH-उत्तरदायी ZIF-8 नैनोकणों द्वारा LMNB2 siRNA की डिलीवरी प्रभावी रूप से इस मेटाबॉलिक एक्सिस को लक्षित करके ट्यूमर की प्रगति को रोकती है।
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गैस्ट्रिक कैंसर, एक ऐसी बीमारी जो पेट की परत में शुरू होती है, दुनिया के सबसे खतरनाक और कठिन उपचार वाले कैंसर में से एक बनी हुई है। इसकी घातक होने का एक प्रमुख कारण यह है कि यह कितनी तेज़ी से बढ़ता और फैलता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो कैंसर कोशिकाओं द्वारा ऊर्जा उपभोग करने के एक विशिष्ट तरीके से संचालित होती है। स्वस्थ कोशिकाओं के विपरीत, जो ईंधन को कुशलतापूर्वक जलाती हैं, ये कैंसर कोशिकाएं अक्सर ग्लाइकोलाइसिस नामक एक तीव्र, कम कुशल विधि की ओर मुड़ जाती हैं, जो उन्हें अत्यधिक गति से गुणा करने की अनुमति देती है। यह चयापचय परिवर्तन (metabolic shift) MYC नामक एक शक्तिशाली प्रोटीन द्वारा संचालित होता है, जो एक मास्टर स्विच की तरह कार्य करता है, उन जीनों को सक्रिय करता है जो कोशिका को चीनी खाने और बढ़ने में मदद करते हैं। हालांकि, वैज्ञानिक लंबे समय से इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे थे कि पेट में MYC प्रोटीन को वास्तव में क्या स्थिर और सक्रिय रखता है, और रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना इसे कैसे रोका जाए।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब घटनाओं की एक छिपी हुई श्रृंखला का खुलासा किया है जो बताती है कि कैसे एक विशिष्ट प्रोटीन गैस्ट्रिक कैंसर कोशिकाओं को फलने-फूलने में मदद करता है। उन्होंने पाया कि LMNB2 नामक एक प्रोटीन, जो सामान्य रूप से कोशिका के केंद्रक (nucleus) को एक साथ रखने में मदद करता है, पेट के ट्यूमर में असामान्य रूप से उच्च मात्रा में पाया जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह अतिरिक्त LMNB2 केवल वहां बैठा नहीं रहता है; यह सक्रिय रूप से USP37 नामक एक अन्य प्रोटीन को नियुक्त करता है। यह साझेदारी MYC प्रोटीन के लिए एक सुरक्षा कवच की तरह काम करती है। सामान्य रूप से, कोशिकाओं में एक अंतर्निहित पुनर्चक्रण प्रणाली (recycling system) होती है जो प्रोटीनों को तब तोड़ देती है जब उनकी आवश्यकता नहीं होती, लेकिन LMNB2 और USP37 की यह टीम MYC को पुनर्चक्रित होने से रोकती है। MYC के स्तर को उच्च और स्थिर रखकर, कैंसर कोशिका अपनी चीनी जलाने वाली मशीनरी को चालू करने में सक्षम होती है, जो इसकी तीव्र वृद्धि और शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने की क्षमता को ईंधन देती है।
इस संबंध को सिद्ध करने के लिए, वैज्ञानिकों ने पेट के कैंसर के लिए सर्जरी कराने वाले 128 रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि उच्च LMNB2 स्तर वाले रोगियों में उन्नत ट्यूमर थे और कम स्तर वाले लोगों की तुलना में जीवित रहने की संभावना कम थी। लैब में, जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं में LMNB2 की मात्रा कम की, तो कोशिकाएं उतनी तेज़ी से बढ़ना बंद हो गईं, उनकी अन्य ऊतकों में जाने और आक्रमण करने की क्षमता कम हो गई, और उनकी चीनी खपत में काफी गिरावट आई। अध्ययन ने दिखाया कि LMNB2 के बिना, MYC के चारों ओर का सुरक्षा कवच ढह गया, जिससे MYC प्रोटीन का तेजी से क्षरण हुआ और कैंसर के ऊर्जा उत्पादन में सुस्ती आई। इसने पुष्टि की कि LMNB2 इस बीमारी का एक महत्वपूर्ण चालक है, जो USP37 से जुड़ी एक विशिष्ट मार्ग के माध्यम से कैंसर को ईंधन देने के लिए कार्य करता है।
शोधकर्ताओं ने एक जीवित शरीर में इस प्रक्रिया को रोकने की कठिन चुनौती का भी समाधान किया। केवल दवाओं के माध्यम से प्रोटीन को रोकने का प्रयास करना अक्सर कठिन होता है क्योंकि शरीर उपचार के ट्यूमर तक पहुँचने से पहले ही उसे तोड़ देता है। इसे हल करने के लिए, टीम ने ZIF-8 नामक सामग्री से बना एक छोटा सा वितरण वाहन (delivery vehicle) डिजाइन किया, जो जिंक और कार्बनिक अणुओं से बनी एक छिद्रपूर्ण, स्पंज जैसी संरचना है। उन्होंने इस वाहन में siRNA नामक एक विशेष जेनेटिक टूल लोड किया, जिसे LMNB2 जीन को शांत करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। यह वाहन स्मार्ट है: यह रक्त के सामान्य, तटस्थ वातावरण में स्थिर रहता है लेकिन ट्यूमर के भीतर अम्लीय वातावरण का सामना करने पर टूटने लगता है और अपना भार (cargo) मुक्त कर देता है।
चूहों में पेट के ट्यूमर के परीक्षण के दौरान, ये छोटे वाहन कैंसर स्थलों तक पहुँचे और 48 घंटों तक अपनी स्थिति बनाए रखी, जबकि मुक्त जेनेटिक सामग्री जल्दी गायब हो गई। ट्यूमर के अंदर पहुँचने पर, वाहनों ने siRNA को मुक्त किया, जिसने सफलतापूर्वक LMNB2 जीन को बंद कर दिया। इसका परिणाम ट्यूमर के आकार और वजन में भारी कमी के साथ-साथ फेफड़ों में कैंसर के फैलने की क्षमता में महत्वपूर्ण गिरावट के रूप में सामने आया। यह उपचार MYC के चारों ओर सुरक्षात्मक कवच को नष्ट करके काम करता था, जिससे कैंसर कोशिकाएं अपनी ऊर्जा बढ़त खो देती हैं और विभाजित होना बंद कर देती हैं।
यह कार्य इस बात पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है कि पेट का कैंसर कैसे जीवित रहता है और इसे लड़ने का एक संभावित नया तरीका भी है। LMNB2 को कैंसर के विकास इंजन को स्थिर करने वाले एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में पहचानकर, यह अध्ययन चिकित्सा के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान करता है। ZIF-8 वितरण प्रणाली की सफलता यह सुझाव देती है कि जेनेटिक उपचारों को उच्च सटीकता के साथ सीधे ट्यूमर तक पहुँचाना संभव है, जिससे पारंपरिक कीमोथेरेपी के साथ होने वाले स्वस्थ ऊतकों के नुकसान से बचा जा सके। हालांकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि मनुष्यों में दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावशीलता सुनिश्चित करने के लिए अधिक परीक्षण की आवश्यकता है, उनके निष्कर्ष गैस्ट्रिक कैंसर की चयापचय ईंधन आपूर्ति को बाधित करने और संभावित रूप से रोगियों के परिणामों में सुधार करने के लिए एक ठोस रोडमैप प्रदान करते हैं।
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