In-depth comparative characterization identifies scalable CD123-CAR-NK cells as promising strategy to combat AML

एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (Acute myeloid leukemia) रक्त कैंसर का एक निर्मम रूप है जो भ्रम पर पनपता है। यह बीमारी हर मरीज में एक जैसी नहीं दिखती, और न ही यह एक ही मरीज के शरीर के भीतर एक समान रहती है; कैंसर कोशिकाएं एक बदलती हुई, विषम (heterogeneous) भीड़ की तरह होती हैं जो अक्सर मानक उपचारों को मात दे देती हैं। दशकों से, डॉक्टर कीमोथेरेपी और स्टेम सेल ट्रांसप्लांट पर निर्भर रहे हैं, लेकिन जब बीमारी वापस आती है, तो विकल्प कम हो जाते हैं और परिणाम निराशाजनक होते हैं। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने एक अलग प्रकार के हथियार की ओर रुख किया है: स्वयं प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system)। प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैंसर को पहचानने और नष्ट करने के लिए इंजीनियर करके, शोधकर्ता उस चालाकी को दरकिनार करने की उम्मीद करते हैं जिसका उपयोग ल्यूकेमिया छिपने के लिए करता है। एक आशाजनक दृष्टिकोण में काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर, या सीएआर (CAR) कोशिकाएं शामिल हैं। ये ऐसी प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जिन्हें निर्देशों का एक नया सेट दिया गया है, एक आणविक "चाबी" जो उन्हें कैंसर कोशिका की सतह पर मौजूद एक विशिष्ट ताले को खोजने की अनुमति देती है। हालांकि टी-कोशिकाएं (T cells) इस कार्य का प्राथमिक केंद्र रही हैं, वे कभी-कभी गंभीर दुष्प्रभाव पैदा कर सकती हैं। एक नया, संभावित रूप से सुरक्षित विकल्प नेचुरल किलर (natural killer) कोशिकाओं में निहित है, जो प्रतिरक्षा सैनिकों का एक अलग प्रकार है जो बिना किसी पूर्व प्रशिक्षण के हमला करता है और खतरनाक सूजन पैदा करने का कम जोखिम रखता है।

हालांकि, चुनौती सही ताले को चुनने में है। प्रभावी होने के लिए, इंजीनियर की गई कोशिका को एक ऐसी विशेषता को लक्षित करना चाहिए जो ल्यूकेमिया में तो पाई जाती है लेकिन स्वस्थ रक्त कोशिकाओं में नहीं। दो उम्मीदवार सबसे आशाजनक लक्ष्यों के रूप में उभरे हैं: सीडी33 (CD33) नामक एक प्रोटीन और सीडी123 (CD123) नामक दूसरा। दोनों ल्यूकेमिया कोशिकाओं पर बार-बार दिखाई देते हैं, लेकिन दोनों ही स्वस्थ रक्त बनाने वाली कोशिकाओं में भी विभिन्न स्तरों पर मौजूद होते हैं। यदि कोई चिकित्सा गलत लक्ष्य को चुनती है, तो यह मरीज की नई रक्त बनाने की क्षमता को समाप्त कर सकती है। कई जर्मन संस्थानों के शोधकर्ताओं ने इन दो लक्ष्यों की सीधे तुलना करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने केवल यह अनुमान नहीं लगाया कि कौन सा बेहतर हो सकता है; उन्होंने एक ही इंजीनियर प्राकृतिक किलर कोशिका के दो संस्करण बनाए—एक जो सीडी33 का शिकार करने के लिए डिज़ाइन किया गया था और दूसरा जो सीडी123 का शिकार करने के लिए बनाया गया था—और लैब में तथा जीवित जानवरों में उनका आमने-सामने परीक्षण किया। लक्ष्य यह देखना था कि कौन सा हथियार कैंसर को सबसे प्रभावी ढंग से मिटा सकता है बिना थके या नुकसान पहुँचाए।

शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में इन विशिष्ट कोशिकाओं को बनाकर शुरुआत की। उन्होंने स्वस्थ दाताओं से नेचुरल किलर कोशिकाएं लीं और नए लक्ष्यिंग की (targeting keys) के लिए आनुवंशिक निर्देश डालने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। उन्होंने यह सुनिश्चित किया कि दोनों समूहों की कोशिकाओं के बीच एकमात्र अंतर वह विशिष्ट प्रोटीन था जिसे वे खोजने के लिए डिज़ाइन किए गए थे। जब उन्होंने इन कोशिकाओं को ल्यूकेमिया कोशिकाओं के साथ एक डिश में रखा, तो दोनों संस्करण कैंसर को मारने में सक्षम सिद्ध हुए। हालांकि, सूक्ष्म जांच से एक सूक्ष्म लेकिन महत्वपूर्ण अंतर का पता चला। सीडी123 का शिकार करने वाली कोशिकाएं ल्यूकेमिया लक्ष्यों को नष्ट करने में अपने सीडी33-शिकारी समकक्षों की तुलना में थोड़ी अधिक कुशल थीं। डिश में यह अंतर बहुत बड़ा नहीं था, लेकिन यह एक निरंतर बढ़त थी। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर झाँका, और जैसे ही सैनिक लड़ रहे थे, उनकी आनुवंशिक गतिविधि को पढ़ा। उन्होंने पाया कि सीडी123-शिकारी कोशिकाएं न केवल मार रही थीं, बल्कि वे उन मार्गों (pathways) को भी सक्रिय कर रही थीं जो उन्हें शरीर के जटिल वातावरण में आगे बढ़ने और जीवित रहने में मदद करते थे। वे अधिक अनुकूलन योग्य (adaptable) प्रतीत हुईं, जो कैंसर की ओर जाने और वहां टिके रहने के लिए बेहतर सुसज्जित थीं।

असली परीक्षा तब हुई जब शोधकर्ता प्रयोगशाला से एक जीवित मॉडल की ओर बढ़े। उन्होंने कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले चूहों में ल्यूकेमिया कोशिकाएं इंजेक्ट कीं और फिर जानवरों को इंजीनियर की गई कोशिकाओं से उपचारित किया। इन जीवित शरीरों में, दोनों दृष्टिकोणों के बीच का अंतर स्पष्ट हो गया। सीडी123-लक्ष्य बनाने वाली कोशिकाओं से उपचारित चूहों में जीवन रक्षा (survival) में नाटकीय सुधार देखा गया। कैंसर को पीछे धकेल दिया गया, और जानवर काफी लंबे समय तक जीवित रहे। इसके विपरीत, सीडी33-लक्ष्य बनाने वाली कोशिकाओं से उपचारित चूहों में वैसा लाभ नहीं मिला; ल्यूकेमिया बढ़ता रहा, और जीवित रहने की दर में कोई सुधार नहीं हुआ। सीडी123-शिकारी कोशिकाएं रक्त, प्लीहा (spleen) और यकृत (liver) में कैंसर को खोजने और उसे खत्म करने में सक्षम थीं, जिससे इन अंगों से बीमारी प्रभावी रूप से साफ हो गई। सीडी33-शिकारी कोशिकाएं, सक्रिय होने के बावजूद, जीवित जानवर में इस स्तर का नियंत्रण प्राप्त करने में विफल रहीं।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल एक विशिष्ट सेल लाइन का इत्तेफाक नहीं हैं, टीम ने मानव रोगियों से सीधे लिए गए ल्यूकेमिया नमूनों के विरुद्ध कोशिकाओं का परीक्षण किया। उन्होंने तीन अलग-अलग व्यक्तियों की ताज़ा कैंसर कोशिकाओं के साथ प्रयोग को दोहराया। एक बार फिर, सीडी123-लक्ष्य बनाने वाली कोशिकाओं ने बेहतर प्रदर्शन किया, और सीडी33 संस्करण की तुलना में जीवित कैंसर कोशिकाओं की संख्या को अधिक प्रभावी ढंग से कम किया। शोधकर्ताओं ने इसके बाद अगला महत्वपूर्ण कदम उठाया, यह पूछते हुए कि क्या इस आशाजनक कोशिका प्रकार को वास्तविक रोगियों के इलाज के लिए पर्याप्त मात्रा में बनाया जा सकता है। उन्होंने बड़े पैमाने पर सीडी123-शिकारी कोशिकाओं का उत्पादन करने के लिए क्लिनिकल मैन्युफैक्चरिंग के लिए डिज़ाइन की गई एक स्वचालित मशीन का उपयोग किया। मशीन ने अरबों कोशिकाएं सफलतापूर्वक बनाईं, और उनकी कैंसर मारने की क्षमता और उनके अद्वितीय आनुवंशिक प्रोफाइल को बनाए रखा। बड़े पैमाने पर बनी कोशिकाएं छोटे पैमाने वाली कोशिकाओं की तरह ही व्यवहार कर रही थीं, जिससे यह सिद्ध हुआ कि इस चिकित्सा को इसकी शक्ति खोए बिना व्यापक उपयोग के लिए निर्मित किया जा सकता है।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि दोनों लक्ष्य मान्य हैं, लेकिन इस विशिष्ट प्रकार के ल्यूकेमिया के लिए सीडी123-लक्ष्य बनाने वाली नेचुरल किलर कोशिका अधिक प्रभावी रणनीति है। शोध से पता चलता है कि लक्ष्य का जीव विज्ञान बहुत मायने रखता है; सीडी123 प्रोटीन इंजीनियर कोशिकाओं को अधिक दृढ़ता और अनुकूलन क्षमता के साथ कार्य करने की अनुमति देता है, जिससे वे अस्थि मज्जा (bone marrow) और रक्तप्रवाह की कठोर परिस्थितियों में जीवित रहने में सक्षम होती हैं। सीडी33 लक्ष्य, हालांकि व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है, एक अलग प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है जो कोशिकाओं के थक जाने या जीवित शरीर में बीमारी को नियंत्रित करने में विफल होने का कारण बन सकती है। यह कार्य एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है, जो एक विशिष्ट, स्केलेबल (scalable) चिकित्सा की पहचान करता है जो इस आक्रामक कैंसर के लिए परिणामों में सुधार करने का वास्तविक अवसर प्रदान करती है। सही लक्ष्य पर ध्यान केंद्रित करके, वैज्ञानिक इस घातक बीमारी को एक प्रबंधनीय स्थिति में बदलने की दिशा में एक कदम करीब पहुँच गए हैं, जिससे एक ऐसा भविष्य मिल सकता है जहाँ इंजीनियर कोशिकाएं विश्वसनीयता से ल्यूकेमिया का पीछा कर सकें और जीवन के लिए आवश्यक स्वस्थ रक्त कोशिकाओं को बचा सकें।