MTAP-Deficiency Identifies a Myofibroblastic and Immune-Attenuated Tumor Microenvironment Subtype in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

अग्नाशय का कैंसर (पैनक्रिएटिक कैंसर) एक निर्मम बीमारी है, जो अपनी तेजी से फैलने और उपचार का विरोध करने की क्षमता के लिए जानी जाती है। इस संघर्ष के केंद्र में ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) है, जो कैंसर कोशिकाओं के चारों ओर का एक जटिल पड़ोस है। यह पड़ोस खाली नहीं है; यह विभिन्न प्रकार की सहायक कोशिकाओं से भरा हुआ है, जिनमें संरचनात्मक ढांचा बनाने वाले फाइब्रोब्लास्ट (fibroblasts) और प्रतिरक्षा कोशिकाएं (immune cells) शामिल हैं जिनका काम आक्रमणकारी से लड़ना होता है। कई मामलों में, कैंसर कोशिकाएं अपने पड़ोसियों को हेरफेर करके अपने चारों ओर एक किला बना लेती हैं जो उन्हें हमले से बचाता है। हाल ही में, MTAP नामक प्रोटीन की कमी ने ध्यान आकर्षित किया है क्योंकि यह एक विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन है जो कैंसर कोशिकाओं में एक अनूठी चयापचय कमजोरी (metabolic weakness) पैदा करता है जिसे नए ड्रग्स द्वारा लक्षित किया जा सकता है। हालांकि, जबकि वैज्ञानिक जानते थे कि यह आनुवंशिक परिवर्तन लगभग चालीस प्रतिशत अग्नाशय के कैंसर में मौजूद है, वे पूरी तरह से यह नहीं समझ पाए थे कि इन विशिष्ट ट्यूमर ने अपने चारों ओर किस तरह का पड़ोस बनाया है। इस पड़ोस के लेआउट को जानना महत्वपूर्ण है, क्योंकि सही उपचार के लिए केवल कैंसर कोशिकाओं पर सीधे हमला करना ही नहीं, बल्कि दीवारों को तोड़ना या सोती हुई गार्ड्स को जगाना भी आवश्यक हो सकता है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने 37 370 रोगियों का अध्ययन करके इस विशिष्ट क्षेत्र का मानचित्र तैयार करने का प्रयास किया, जिन्होंने अपने अग्नाशय के ट्यूमर को निकालने के लिए सर्जरी करवाई थी। उन्होंने यह पहचानने पर ध्यान केंद्रित किया कि किन ट्यूमर में MTAP प्रोटीन की कमी थी। ऐसा करने के लिए, उन्होंने ऊतक के नमूनों (tissue samples) को रंगने की एक मानक प्रयोगशाला तकनीक का उपयोग किया ताकि प्रोटीन की उपस्थिति या अनुपस्थिति का पता लगाया जा सके, और उन्होंने हर उस मामले में अपने निष्कर्षों की पुष्टि एक अधिक विस्तृत आनुवंशिक परीक्षण के माध्यम से की जहाँ प्रोटीन गायब था। उनके कार्य ने पुष्टि की कि जब MTMP प्रोटीन गायब होता है, तो एक विशिष्ट आनुवंशिक विलोपन (genetic deletion) हमेशा मौजूद होता है, जिससे प्रोटीन परीक्षण का उपयोग एक विश्वसनीय मार्कर के रूप में मान्य हो गया। इसके बाद उन्होंने महीनों तक ट्यूमर के नमूनों में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं को सावधानीपूर्वक गिनने और मापने में बिताया, ताकि उन पैटर्न की पहचान की जा सके जो MTAP-रहित ट्यूमर को दूसरों से अलग करते हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि MTAP प्रोटीन की कमी वाले ट्यूमर एक स्पष्ट रूप से भिन्न प्रकार का पड़ोस बनाते हैं। ये ट्यूमर उच्च संख्या में ऐसे फाइब्रोब्लास्ट से घिरे होते हैं जो अत्यधिक सक्रिय, मांसपेशी जैसे अवस्था (muscle-like state) में होते हैं, जिन्हें मायोफाइब्रोब्लास्ट (myofibroblasts) कहा जाता है। इन कोशिकाओं की विशेषता विशिष्ट मार्करों के उच्च स्तरों से होती है जो यह संकेत देते हैं कि वे ट्यूमर के चारों ओर एक सघन, सख्त संरचना बनाने में कड़ी मेहनत कर रहे हैं। साथ ही, इन ट्यूमर में एक अलग प्रकार के फाइब्रोब्लास्ट की कमी देखी गई जो आमतौर पर रक्त वाहिका वृद्धि को नियंत्रित करने में मदद करता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इन ट्यूमर में प्रतिरक्षा परिदृश्य (immune landscape) चुनिंदा रूप से शांत था। जबकि सामान्य टी-कोशिकाओं (T-cells) और बी-कोशिकाओं (B-cells) की संख्या सामान्य बनी रही, इन ट्यूमर में दो विशिष्ट प्रकार के प्रतिरक्षा रक्षकों की कमी थी: नेचुरल किलर कोशिकाएं (natural killer cells) और प्लाज्मा कोशिकाएं (plasma cells)। नेचुरल किलर कोशिकाएं शरीर की त्वरित प्रतिक्रिया टीम हैं जो असामान्य कोशिकाओं का शिकार करती हैं, जबकि प्लाज्मा कोशिकाएं एंटीबॉडी बनाती हैं। इन विशिष्ट रक्षकों की अनुपस्थिति, सक्रिय फाइब्रोब्लास्ट नेटवर्क के साथ मिलकर, यह सुझाव देती है कि MTAP-रहित ट्यूमर एक ढकी हुई सुरक्षित स्थिति (shielded environment) बनाते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने में विशेष रूप से सक्षम है, भले ही उनमें सभी प्रतिरक्षा कोशिकाएं कम न हों।

इन स्पष्ट जैविक अंतरों के बावजूद, शोधकर्ताओं ने पाया कि MTAP प्रोटीन की उपस्थिति या अनुपस्थिति स्वयं यह भविष्यवाणी नहीं कर सकती कि रोगी कितने समय तक जीवित रहेगा। प्रोटीन की कमी वाले और बिना प्रोटीन की कमी वाले रोगियों के जीवन रक्षा का औसत समय (median survival time) 22 महीने ही था। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी क्योंकि इसका अर्थ था कि केवल यह जानना कि ट्यूमर में MTAP की कमी है, डॉक्टर को यह बताने के लिए पर्याप्त नहीं था कि बीमारी कैसे बढ़ेगी। हालांकि, जब टीम ने MTAP-रहित ट्यूमर वाले रोगियों पर बारीकी से नज़र डाली, तो उन्होंने पाया कि उस समूह के भीतर अन्य कारक मायने रखते थे। जिन रोगियों के ट्यूमर में डीएनए क्षति (DNA damage) के एक विशिष्ट मार्कर का उच्च स्तर था, उनका जीवन काल छोटा था, जबकि जिन रोगियों के ट्यूमर में क्लॉडिन 18.2 (Claudin 18.2) नामक प्रोटीन व्यक्त हुआ, वे अधिक समय तक जीवित रहे। इस विशिष्ट समूह के भीतर कम जीवन का सबसे शक्तिशाली भविष्यवक्ता डीएनए क्षति मार्करों का उच्च स्तर था, जो आयु या कैंसर के प्रसार की सीमा जैसे अन्य कारकों को ध्यान में रखने के बाद भी महत्वपूर्ण बना रहा।

अध्ययन ने एक सामान्य प्रश्न को भी संबोधित किया: क्या यह विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन 'बेसल-लाइक' (basal-like) नामक अधिक आक्रामक प्रकार के कैंसर का केवल एक दुष्प्रभाव था। शोधकर्ताओं ने अपने MTAP-रहित ट्यूमर की तुलना ज्ञात बेसल-लाइक सबटाइप के मार्करों से सावधानीपूर्वक की और पाया कि इसमें कोई सीधा संबंध नहीं है। MTAP-रहित ट्यूमर का अनूठा पड़ोस, जिसमें सक्रिय फाइब्रोब्लास्ट और विशिष्ट प्रतिरक्षा रक्षकों की कमी का मिश्रण है, बेसल-लाइक वर्गीकरण से स्वतंत्र रूप से मौजूद है। इसका अर्थ है कि MT-AP की कमी उन विशिष्ट ट्यूमर की पहचान करती है जिन्हें मौजूदा श्रेणियों द्वारा समझाया नहीं जा सकता है। निष्कर्षों से पता चलता है कि जैसे-जैसे MTAP की कमी से होने वाली चयापचय कमजोरी को लक्षित करने के लिए नई दवाएं विकसित की जा रही हैं, डॉक्टरों और वैज्ञानिकों को उनके द्वारा बनाए गए अद्वितीय वातावरण पर भी विचार करना चाहिए। सघन, मांसपेशी जैसी संरचना और कुछ विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं की कमी के लिए ऐसी संयोजन चिकित्सा (combination therapies) की आवश्यकता हो सकती है जो न केवल कैंसर के चयापचय पर हमला करे बल्कि आसपास के ऊतकों को पुनर्गठित करे या उन विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करे जो गायब हैं। इस क्षेत्र का मानचित्रण करके, यह अध्ययन युद्ध के मैदान की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है, जो भविष्य में अधिक सटीक और प्रभावी उपचार रणनीतियों के लिए एक आधार प्रदान करता है।