Inhibitors for a conserved filarial catechol-O-methyltransferase possess in vivo curative potency against Brugia malayi infection
यह अध्ययन एक संरक्षित, परजीवी-विशिष्ट कैटेकोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (BmMT) को लिम्फैटिक फाइलेरियासिस के लिए एक नवीन दवा लक्ष्य के रूप में पहचानता है और प्रदर्शित करता है कि इसके चयनात्मक अवरोधक कैटेकोलामाइन चयापचय को रोककर इन विवो में *ब्रुगिया मलायी* संक्रमण को प्रभावी ढंग से समाप्त करते हैं।
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एशिया और उप-सहारा अफ्रीका के लाखों लोग लिम्फैटिक फाइलेरियासिस (lymphatic filariasis) नामक एक दुर्बल करने वाली स्थिति के साथ जी रहे हैं, जो धागे जैसे कृमि (worms) के कारण होने वाली बीमारी है जो शरीर की लसीका प्रणाली (lymphatic system) को अवरुद्ध कर देते हैं। यह रुकावट गंभीर सूजन और दीर्घकालिक विकलांगता का कारण बनती है, जिससे 3 करोड़ 60 लाख से अधिक लोग प्रभावित हैं, और करोड़ों अन्य लोग इसके जोखिम में हैं। दशकों से, चिकित्सा समुदाय इन संक्रमणों से लड़ने के लिए कुछ चुनिंदा दवाओं पर निर्भर रहा है, लेकिन ये उपचार अक्सर उन वयस्क कृमियों को मारने में विफल रहते हैं जो इस बीमारी को बनाए रखते हैं, जिससे रोगी पुन: संक्रमण और लंबे समय तक पीड़ा के प्रति संवेदनशील बने रहते हैं। एक नए समाधान की खोज स्वयं कृमियों के अनूठे जीव विज्ञान की ओर मुड़ गई है, विशेष रूप से यह देखते हुए कि वे एक विशिष्ट प्रकार के रासायनिक संकेत, जिसे कैटेकोलामाइन (catecholamine) कहा जाता है, को कैसे प्रबंधित करते हैं। इन कृमियों के शरीर में, ये रसायन गति और अन्य महत्वपूर्ण कार्यों को नियंत्रित करने वाले संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं, लेकिन यदि इनका स्तर बहुत अधिक बढ़ जाता है, तो ये विषैले और घातक हो जाते हैं। परजीवी के पास एक अंतर्निहित सफाई दल होता है, एक एंजाइम, जो सामान्यतः इन रसायनों को सुरक्षित स्तर पर रखने के लिए उन्हें तोड़ देता है। यदि वैज्ञानिक इस सफाई दल को रोकने का कोई तरीका खोज सकें, तो ये विषैले रसायन जमा हो जाएंगे, जिससे कृमि पंगु हो जाएगा और मर जाएगा, लेकिन इससे मानव मेजबान को कोई नुकसान नहीं होगा।
इलिनोइस विश्वविद्यालय, अर्बाना-शैंपेन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने ऐसे लक्ष्य की पहचान और पुष्टि की है, जो ब्रूगिया मलेयी (Brugia malayi) कृमि में मौजूद एक विशिष्ट एंजाइम पर केंद्रित है जो इस सफाई कार्य को करता है। उन्होंने इस एंजाइम को BmMT नाम दिया। विस्तृत कंप्यूटर मॉडलिंग और प्रयोगशाला प्रयोगों के माध्यम से, टीम ने पुष्टि की कि BmMT अन्य परजीवी कृमियों में पाए जाने वाले समान एंजाइमों के समान बुनियादी संरचना और कार्य साझा करता है, फिर भी यह मानव एंजाइमों से इतना अलग है कि यह एक नई दवा के लिए एक सुरक्षित लक्ष्य हो सकता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि जब इस एंजाइम को अवरुद्ध किया जाता है, तो कृमि अपने स्वयं के आंतरिक रासायनिक संदेशवाहकों को तोड़ने में असमند नहीं रह जाते। इससे इन रसायनों का खतरनाक संचय होता है, जो कृमि की गति करने और जीवित रहने की क्षमता को बाधित करता है। इस तंत्र को सिद्ध करने के लिए, टीम ने जीवित कृमियों में एंजाइम बनाने वाले जीन को आंशिक रूप से शांत करने की एक आनुवंशिक तकनीक का उपयोग किया। जैसा कि अनुमान था, कम एंजाइम गतिविधि वाले कृमियों में इन विषैले रसायनों के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई, जिससे पुष्टि हुई कि यह एंजाइम कृमि के अस्तित्व के लिए आवश्यक है और इसे रोकने से परजीवी स्वयं को जहर दे देता है।
लक्ष्य की पुष्टि होने के बाद, शोधकर्ताओं ने एंजाइम को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करने वाले रासायनिक यौगिकों की एक लाइब्रेरी की जांच की। उन्होंने तीन विशिष्ट यौगिकों की पहचान की जो शक्तिशाली अवरोधक (inhibitors) के रूप में कार्य करते हैं, जो एंजाइम के सक्रिय स्थल (active site) से मजबूती से जुड़ते हैं और इसे अपना काम करने से रोकते हैं। प्रयोगशाला संस्कृतियों में, ये यौगिक कृमि के जीवन चक्र के सभी चरणों के लिए घातक सिद्ध हुए, रक्त में संचार करने वाले सूक्ष्म लार्वा से लेकर शरीर के ऊतकों में रहने वाले बड़े वयस्क कृमियों तक। टीम ने पेट्री डिश में इन यौगिकों का परीक्षण किया और पाया कि वे उन सांद्रता (concentrations) पर परजीवियों को मार देते हैं जो स्तनधारी कोशिकाओं के लिए बहुत कम विषैले हैं, जो मानव उपयोग के लिए उच्च स्तर की सुरक्षा का सुझाव देते हैं। एक विशेष यौगिक ने, विशेष रूप से, एक धीमी लेकिन निरंतर हत्या का प्रभाव दिखाया, जिसे शोधकर्ताओं ने नैदानिक रूप से फायदेमंद बताया क्योंकि यह विषाक्त पदार्थों के अचानक रिलीज से बचता है, जो कभी-कभी रोगियों में गंभीर सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकते हैं।
सबसे सम्मोहक प्रमाण जरबिल्स (gerbils) पर किए गए प्रयोगों से मिले, जो मानव संक्रमण के मॉडल के रूप में कार्य करते हैं। शोधकर्ताओं ने जरबिल्स को कृमियों से संक्रमित किया और फिर उन्हें नए यौगिकों से उपचारित किया। उपचार के केवल चार दिनों के बाद, जानवरों की जांच की गई, और परिणाम आश्चर्यजनक थे। दो यौगिकों के उपचार ने जरबिल्स के शरीर से वयस्क कृमों और सूक्ष्म लार्वा दोनों को पूरी तरह से समाप्त कर दिया। इसके विपरीत, आज इस्तेमाल की जाने वाली मानक दवा, इवरमेक्टिन (ivermectin), जानवरों से वयस्क कृमों को हटाने में विफल रही, जिससे परजीवियों की एक महत्वपूर्ण संख्या अभी भी जीवित और प्रजनन करती रह गई। नए यौगिकों ने पशु मॉडल में पूर्ण उपचार प्राप्त किया, जिससे संक्रमण पूरी तरह से समाप्त हो गया। शोधकर्ताओं ने यौगिकों के बीच सटीक रूप से बातचीत करने के तरीके को देखने के लिए उन्नत कंप्यूटर सिमुलेशन का भी उपयोग किया। उन्होंने पाया कि अणु एंजाइम के रासायनिक पॉकेट में सटीक रूप से फिट होते हैं, जो उस स्थान को भौतिक रूप से अवरुद्ध करते हैं जहाँ उनके प्राकृतिक रसायन सामान्य रूप से जाते। कुछ यौगिकों ने एक आवश्यक सहायक अणु का उपयोग करने की एंजाइम की क्षमता में भी हस्तक्षेप किया, जिससे मशीन को कई कोणों से जाम कर दिया गया।
ये निष्कर्ष एक नए दृष्टिकोण प्रदान करते हैं कि इस बीमारी से कैसे निपटा जाए जिसने लंबे समय से पूर्ण उन्मूलन का विरोध किया है। एक विशिष्ट एंजाइम को लक्षित करके जो कृमि के लिए महत्वपूर्ण है लेकिन मनुष्यों में पाए जाने वाले किसी भी तत्व से भिन्न है, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी दवा का मार्ग प्रशस्त किया है जो बीमारी के लिए जिम्मेदार वयस्क कृमों को मार सकती है। हालांकि यह कार्य अभी शुरुआती चरणों में है और मनुष्यों में सुरक्षा और प्रभावकारिता सुनिश्चित करने के लिए आगे के परीक्षण की आवश्यकता है, प्रयोगशाला और जरबिल मॉडल में परिणाम एक मजबूत आधार प्रदान करते हैं। अध्ययन बताता है कि कृमि की अपनी आंतरिक रसायन विज्ञान को प्रबंध करने की क्षमता को रोकना एक नई श्रेणी की दवाओं को विकसित करने के लिए एक व्यवहार्य रणनीति है जो अंततः लिम्फैटिक फाइलेरियासिस के लिए पूर्ण उपचार प्रदान कर सकती है, जो वर्तमान उपचारों की सीमाओं से परे है जो केवल लक्षणों या संक्रमण के प्रारंभिक चरणों का प्रबंधन करते हैं।
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