Hypoxia-induced RBM47 regulates the alternative splicing of FN1 in glioblastoma via intracellular and exosome-mediated mechanisms to promote invasiveness
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हाइपोक्सिया-प्रेरित RBM47, जो HIF1α द्वारा अपरेगुलेटेड (upregulated) होता है और एक्सोसोम के माध्यम से स्थानांतरित होता है, फाइब्रोनेक्टिन 1 (FN1) के वैकल्पिक स्प्लिसिंग को प्रो-इनवेसिव EDB+ आइसोफॉर्म की ओर संचालित करके ग्लियोब्लास्टोमा की इनवेसिवनेस (invasiveness) को बढ़ावा देता है।
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मानव शरीर के भीतर, कैंसर कोशिकाएं अलगाव में नहीं रहती हैं; वे एक हलचल भरे, बदलते हुए पड़ोस में रहती हैं जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) कहा जाता है। यह पड़ोस रक्त वाहिकाओं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं और ऊतकों को थामे रखने वाले संरचनात्मक मचानों (structural scaffolding) से भरा होता है। ग्लियोब्लास्टोमा (glioblastomas) नामक आक्रामक मस्तिष्क ट्यूमर में, यह वातावरण अक्सर ऑक्सीजन से वंचित हो जाता है, जिसे वैज्ञानिक हाइपोक्सिया (hypoxia) कहते हैं। हालांकि ऑक्सीजन की कमी किसी भी कोशिका के लिए मृत्युदंड जैसी लग सकती है, लेकिन कैंसर कोशिकाएं इन कठोर परिस्थितियों के अनुकूल होने के लिए कुख्यात हैं। वे केवल जीवित ही नहीं रहतीं; वे कम ऑक्सीजन के तनाव का उपयोग खुद को अधिक खतरनाक बनाने, स्वस्थ मस्तिष्क ऊतकों में फैलने और उपचार का विरोध करने के लिए करती हैं। यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, शोधकर्ता दो विशिष्ट उपकरणों पर नज़र रखते हैं जिनका उपयोग कैंसर कोशिकाएं अपने व्यवहार को बदलने के लिए करती हैं: जिस तरह से वे अपने स्वयं के जेनेटिक निर्देशों (genetic instructions) को संपादित करती हैं और वे छोटे पैकेज जो वे अपने पड़ोसियों को निर्देश साझा करने के लिए भेजती हैं।
जेनेटिक निर्देश DNA में संग्रहीत होते हैं, लेकिन एक कार्यात्मक प्रोटीन बनाने के लिए, कोशिका को पहले DNA के एक खंड की प्रति एक अणु जिसे RNA कहते हैं, में बनानी होती है। इस RNA प्रति में अक्सर अतिरिक्त खंड होते हैं जिन्हें बाहर काटना आवश्यक होता है, जिसे स्प्लिसिंग (splicing) की प्रक्रिया के रूप में जाना जाता है। यह चुनकर कि किन खंडों को रखना है और किन्हें त्यागना है, एक एकल जीन विभिन्न प्रकार के प्रोटीन बना सकता है, जिनमें से प्रत्येक का कार्य थोड़ा अलग होता है। यह लचीलापन कोशिकाओं को तेजी से अनुकूल होने की अनुमति देता है। इस बीच, कोशिकाएं एक्सोसोम (exosomes) जारी करके भी संचार करती हैं, जो सूक्ष्म बुलबुले हैं जो कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ में तैरते हैं। ये बुलबुले एक कोशिका से दूसरी कोशिका तक प्रोटीन और जेनेटिक सामग्री ले जाते हैं, जिससे प्रभावी रूप से एक कोशिका बिना कभी दूसरे को छुए उसके पड़ोसी के व्यवहार को बदल सकती है। जब ये दो तंत्र—जेनेटिक निर्देशों को संपादित करना और उन्हें बुलबुलों के माध्यम से साझा करना—कम ऑक्सीजन के तनाव के तहत मिलते हैं, तो वे ट्यूमर की वृद्धि के लिए एक शक्तिशाली इंजन बना देते हैं।
भारतीय विज्ञान शिक्षा और अनुसंधान संस्थान भोपाल और अखिल भारतीय आयुर्विज्ञान संस्थान की एक शोध टीम ने ग्लियोब्लास्टोमा में इन प्रक्रियाओं को जोड़ने वाली एक विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला का खुलासा किया है। उन्होंने पाया कि जब मस्तिष्क ट्यूमर कोशिकाएं ऑक्सीजन के अभाव से जूझती हैं, तो वे RBM47 नामक प्रोटीन को सक्रिय करती हैं। यह प्रोटीन कोशिका के जेनेटिक निर्देशों के लिए एक मास्टर एडिटर (master editor) के रूप la काम करता है। सामान्य परिस्थितियों में, RBM47 का स्तर कम होता है, लेकिन जब ऑक्सीजन गिरती है, तो HIF1-alpha नामक एक मास्टर रेगुलेटर प्रोटीन RBM47 बनाने वाले जीन को चालू कर देता है, जिससे इसके स्तर में भारी वृद्धि होती है। प्रचुर मात्रा में होने के बाद, RBM47 FN1 नामक एक विशिष्ट जीन पर काम करता है, जो फाइब्रोनेक्टिन (fibronectin) नामक एक संरचनात्मक प्रोटीन का उत्पादन करता है। फाइब्रोनेक्टिन कोशिकाओं को अपने परिवेश से चिपकने और इधर-उधर घूमने में मदद करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि RBM47 कोशिका को FN1 जीन के एक विशिष्ट खंड को रखने के लिए मजबूर करता है जिसे स्वस्थ वयस्क ऊतकों में आमतौर पर त्याग दिया जाता है। इसके परिणामस्वरूप प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण बनता है जो चिपचिपा और आक्रामक होता है, जो कैंसर कोशिकाओं को मस्तिष्क में रेंगने और नए क्षेत्रों पर कब्जा करने में मदद करता है।
शोध में एक आश्चर्यजनक मोड़ तब आया जब शोधकर्ताओं ने देखा कि यह आक्रामक व्यवहार उन कोशिकाओं से परे कैसे फैलता है जो सीधे कम ऑक्सीजन से पीड़ित हैं। उन्होंने पाया कि हाइपोक्सिक कोशिकाएं RBM47 प्रोटीन को अपने पास नहीं रखती हैं। इसके बजाय, वे इसे एक्सोसोम में पैक करती हैं और उन्हें आसपास के तरल पदार्थ में छोड़ देती हैं। जब इन एक्सोसोम को सामान्य, ऑक्सीजन युक्त स्थितियों में बैठे पड़ोसी कोशिकाओं द्वारा लिया जाता है, तो वे उन्हें RBM47 की एक खुराक प्रदान करते हैं। यह स्थानांतरण स्वस्थ पड़ोसियों को यह विश्वास दिलाने के लिए धोखा देता है कि वे भी तनाव के अधीन हैं। प्राप्त करने वाली कोशिकाएं उसी आक्रामक फाइब्रोनेक्टिन प्रोटीन का उत्पादन करना शुरू कर देती हैं, भले ही उनके पास पर्याप्त ऑक्सीजन हो। इसका अर्थ है कि ट्यूमर का एक छोटा, ऑक्सीजन-रहित कोर प्रभावी रूप से पूरे ट्यूमर द्रव्यमान को एक आक्रामक शक्ति में बदल सकता है, जिससे उस व्यवहार को फैलाया जा सकता है जो अन्यथा अपेक्षाकृत शांत रहता।
इस प्रक्रिया को वास्तविक रूप में सिद्ध करने और यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कैसे काम करती है, वैज्ञानिकों ने सटीक प्रयोगों की एक श्रृंखला आयोजित की। उन्होंने लैब में मस्तिष्क ट्यूमर कोशिकाओं को उगाया और कुछ को कम ऑक्सीजन के संपर्क में रखा जबकि अन्य को सामान्य हवा में रखा। उन्होंने पुष्टि की कि कम-ऑक्सीजन वाली कोशिकाएं बहुत अधिक RBM47 का उत्पादन करती हैं और यह वृद्धि सीधे तौर पर HIF1-alpha प्रोटीन द्वारा RBM47 जीन से जुड़ने के कारण हुई थी। उन्होंने फिर इन कोशिकाओं से एक्सोसोम को अलग किया और सामान्य, ऑक्सीजन-समृद्ध कोशिकाओं को उनसे उपचारित किया। सामान्य कोशिकाओं ने एक्सोसोम को अवशोषित किया और तुरंत उच्च स्तर का RBM47 बनाना शुरू कर दिया, जिससे पुष्टि हुई कि प्रोटीन भौतिक रूप से एक कोशिका से दूसरी कोशिका में स्थानांतरित हो रहा था। यह देखने के लिए कि क्या इस स्थानांतरण ने वास्तव में कोशिकाओं के व्यवहार को बदल दिया, उन्होंने उपचारित कोशिकाओं को एक विशेष चैंबर में रखा जो एक बाधा को पार करने में उनकी आसानी को मापता था। एक्सोसोम प्राप्त करने वाली कोशिकाएं नियंत्रण कोशिकाओं की तुलना में बाधा को बहुत आसानी से पार कर गईं, जिससे सिद्ध हुआ कि एक्सोसोम ने उन्हें सफलतापूर्वक अधिक आक्रामक बना दिया था।
टीम ने फिर जेनेटिक एडिटिंग प्रक्रिया पर सूक्ष्म दृष्टि डाली ताकि यह देखा जा सके कि RBM47 ने फाइब्रोनेक्टिन प्रोटीन को कैसे बदला। उन्होंने फाइब्रोनेक्टिन के RNA निर्देशों में अक्षरों के एक विशिष्ट अनुक्रम की पहचान की जिसे RBM47 पकड़ना पसंद करता है। जब RBM47 इस स्थान पर बंधता है, तो यह कोशिका को जीन के एक विशिष्ट खंड को काटने से रोकता है, जिससे कोशिका को अंतिम प्रोटीन में इसे शामिल करने के लिए मजबूर होना पड़ता है। यह समावेश आक्रामक फाइब्रोनेक्टिन का निर्माण करता है। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह एकमात्र तरीका था जिससे प्रोटीन काम करता है, शोधकर्ताओं ने एक उपकरण का उपयोग किया जो आणविक कैंची की तरह कार्य करता है और इस विशिष्ट बाइंडिंग स्पॉट को ब्लॉक करता है। जब उन्होंने उस स्थान को ब्लॉक किया, तो कोशिकाओं ने आक्रामक फाइब्रोनेक्टिन बनाना बंद कर दिया, और उनकी आक्रमण करने की क्षमता काफी कम हो गई। इसने पुष्टि की कि RBM47 की जीन को संपादित करने की क्षमता ही आक्रमण में वृद्धि का सीधा कारण थी।
शोधकर्ताओं ने वास्तविक रोगी डेटा का भी विश्लेषण किया कि क्या यह तंत्र वास्तविक मानव रोग में मायने रखता है। उन्होंने सैकड़ों ग्लियोब्लास्टोमा रोगियों के जेनेटिक डेटा का विश्लेषण किया और पाया कि उच्च स्तर के RBM47 वाले रोगियों का भविष्य (outlook) कम स्तर वाले रोगियों की तुलना में बहुत खराब था। इसके अलावा, जब उन्होंने रोगियों के रक्त के नमूनों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि ग्लियोब्लास्टोमा के रोगियों के रक्त में संचारित होने वाले एक्सोसोम RBM47 से समृद्ध थे, जबकि स्वस्थ व्यक्तियों में बहुत कम था। यह सुझाव देता है कि लैब में देखा गया तंत्र वास्तव में लोगों में सक्रिय है और ट्यूमर का आक्रामक व्यवहार इन सूक्ष्म बुलबुलों के माध्यम से पूरे शरीर में प्रसारित हो रहा है।
यह अध्ययन ग्लियोब्लास्टोमा द्वारा जीवित रहने और फैलने की एक परिष्कृत दो-चरणीय रणनीति को प्रकट करता है। पहले, ट्यूमर कोशिकाएं कम ऑक्सीजन को एक संकेत के रूप में उपयोग करती हैं ताकि एक जेनेटिक एडिटर को सक्रिय किया जा सके जो उन्हें अधिक आक्रामक बनाता है। दूसरे, वे इस एडिटर को एक्सोसोम में पैक करती हैं और अपने पड़ोसियों को भेजती हैं, जिससे पूरा ट्यूमर एक एकीकृत, आक्रामक शक्ति में बदल जाता है। यह दिखाते हुए कि एक एकल प्रोटीन कोशिका के भीतर एक जेनेटिक स्विच और कोशिकाओं के बीच भेजे जाने वाले संदेश दोनों हो सकता है, शोधकर्ताओं ने एक नया तरीका पहचाना है जिससे कैंसर अपने हमले का समन्वय करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि यदि डॉक्टर इस प्रोटीन के उत्पादन को रोक सकें या एक्सोसोम को इसे वितरित करने से रोक सकें, तो वे ट्यूमर के प्रसार को धीमा करने में सक्षम हो सकते हैं। हालांकि यह शोध अभी तक इलाज नहीं प्रदान करता है, लेकिन यह एक महत्वपूर्ण मार्ग का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है जो सबसे कठिन कैंसर में से एक को संचालित करता है, जो भविष्य की चिकित्साओं के लिए नए लक्ष्यों की ओर इशारा करता है।
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