PRDX4 Alleviates Ovarian Aging by Suppressing Endoplasmic Reticulum Stress‑Related Ferroptosis in Granulosa Cells

अंडाशय प्रजनन के लिए शरीर का इंजन हैं, एक जटिल अंग जो अंडों और गर्भावस्था के लिए आवश्यक हार्मोन का उत्पादन करता है। सभी जैविक प्रणालियों की तरह, यह इंजन समय के साथ घिसता जाता है। महिलाओं में, अंडाशय के उम्र बढ़ने की यह प्रक्रिया तीस वर्ष की आयु के बाद स्पष्ट रूप से शुरू होती है और लगभग पचास वर्ष की आयु में रजोनिवृत्ति (मेनोपॉज) की ओर ले जाती है। जब अंडाशय की उम्र बढ़ती है, तो अंडे के विकास में सहायता करने वाली कोशिकाएं—जिन्हें ग्रैनुलोसा कोशिकाएं कहा जाता है—अपनी ठीक से कार्य करने की क्षमता खो देती हैं, जिससे गर्भधारण करना कठिन हो जाता है और उम्र से संबंधित स्वास्थ्य समस्याओं का जोखिम बढ़ जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से उस विशिष्ट आणविक टूट-फूट को समझने की कोशिश कर रहे हैं जिसके कारण ये कोशिकाएं विफल हो जाती हैं। एक उभरता हुआ अपराधी 'फेरोप्टोसिस' (ferroptosis) नामक कोशिका मृत्यु का एक रूप है। अन्य प्रकार की कोशिका मृत्यु के विपरीत, जिसमें कोशिका केवल बंद हो जाती है या फट जाती है, फेरोप्टोसिस एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिका की आंतरिक मशीनरी जंग जैसे नुकसान से अभिभूत हो जाती है। ऐसा तब होता है जब कोशिका के अंदर लोहा (आयरन) जमा हो जाता है और एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) शुरू करता है जो कोशिका के सुरक्षात्मक वसा को नष्ट कर देती है, जिससे प्रभावी रूप से कोशिका अंदर से संक्षारित (corrode) होने लगती है। इस कहानी में एक अन्य प्रमुख खिलाड़ी PRDX4 नामक प्रोटीन है, जो कोशिका के आंतरिक कारखाने, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (endoplasmic reticulum) के भीतर तनाव के विरुद्ध एक ढाल के रूप में कार्य करता है। शोधकर्ता जिस प्रश्न का उत्तर देने की कोशिश कर रहे थे, वह यह था कि क्या यह सुरक्षात्मक प्रोटीन जंग की प्रक्रिया को रोक सकता है और अंडाशय को लंबे समय तक कार्य करने में सक्षम रख सकता है।

नानजिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी के फर्स्ट एफिलिएटेड अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह जांचने के लिए हाथ में लिया कि PRDX4 वास्तव में उम्र बढ़ते अंडाशय में इस जंग की प्रक्रिया के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। उन्होंने स्वाभाविक रूप से बूढ़ी हुई चूहों की अंडाशय की जांच करके शुरुआत की, और उनकी तुलना युवा चूहों से की। शक्तिशाली सूक्ष्मदर्शी का उपयोग करते हुए, उन्होंने देखा कि पुराने चूहों के माइटोकॉन्ड्रिया—कोशिकाओं के भीतर छोटे बिजली संयंत्र—सिकुड़े हुए और क्षतिग्रस्त थे, जिनमें ऊर्जा उत्पन्न करने वाली आंतरिक तहें (folds) नहीं थीं। उन्होंने यह भी पाया कि पुराने अंडाशय में युवा चूहों की तुलना में दोगुने से अधिक मात्रा में लोहा मौजूद था। रासायनिक परीक्षणों ने पुष्टि की कि पुरानी कोशिकाएं उच्च स्तर के ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड पेरोक्सीडेशन (lipid peroxidation) से जूझ रही थीं, जो कि फेरोप्टोसिस को परिभाषित करने वाला विशिष्ट प्रकार का नुकसान है। शोधकर्ताओं ने प्रमुख प्रोटीनों के स्तर को मापा और पाया कि कोशिकाओं ने इस जंग के खिलाफ अपने मुख्य बचाव को खो दिया था, जबकि साथ ही साथ उन मशीनों में वृद्धि हुई थी जो कोशिका के अंदर लोहा लाती हैं। इसने इस बात की पुष्टि की कि जैसे-जैसे अंडाशय की उम्र बढ़ती है, उनकी कोशिकाएं इस संक्षारक मृत्यु के प्रति अत्यधिक संवेदनशील हो जाती हैं।

इसे रोकने का तरीका समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने मानव ग्रैनुलोसा कोशिकाओं के प्रयोगशाला मॉडल का उपयोग किया। उन्होंने बुढ़ापे के तनाव की नकल करने वाले एक रसायन का उपयोग करके इन कोशिकाओं को एक डिश में उम्र बढ़ाई। इन उम्र बढ़ी हुई कोशिकाओं में, सुरक्षात्मक प्रोटीन PRDX4 का स्तर काफी गिर गया। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को अतिरिक्त PRDX4 बनाने के लिए एक वायरल वेक्टर का उपयोग किया। परिणाम तत्काल और स्पष्ट था: उच्च स्तर के PRDX4 वाली कोशिकाएं बहुत छोटी और सक्रिय दिख रही थीं। उनमें लोहे और ऑक्सीडेटिव क्षति की मात्रा बहुत कम थी, और उनके माइटोकेंड्रिया स्वस्थ बने रहे। कोशिकाओं ने उन रासायनिक संकेतों को भी बनाना बंद कर दिया जो आमतौर पर उन्हें पुराना और घिसा हुआ चिह्नित करते हैं। PRDX4 को बढ़ाकर, शोधकर्ताओं ने प्रभावी रूप से जंग की प्रक्रिया को बंद कर दिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि यह प्रोटीन अंडाशय की कोशिकाओं में फेरोप्टोसिस के विरुद्ध एक शक्तिशाली संरक्षक है।

हालाँकि, टीम यह जानना चाहती थी कि PRDX4 ने यह सुरक्षा कैसे प्राप्त की। उन्हें संदेह था कि उत्तर एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में छिपा है, जो कोशिका का प्रोटीन-फोल्डिंग कारखाना है। जब यह कारखाना अभिभूत हो जाता है, तो यह एक संकट का संकेत भेजता है जिसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्ट्रेस (ER stress) कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं में, यह तनाव का संकेत बहुत तेज और निरंतर था, और यही वह संकेत था जो कोशिका को जंग की प्रक्रिया शुरू करने के लिए कह रहा था। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने 4-PBA नामक दवा का उपयोग किया, जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव को शांत करने के लिए जानी जाती है। जब उन्होंने उम्र बढ़ी हुई कोशिकाओं के साथ 4-PBA का उपचार किया, तो जंग रुक गई, भले ही कोशिकाओं में अतिरिक्त PRDX4 नहीं था। इसके विपरीत, जब उन्होंने कारखाने में कृत्रिम रूप से तनाव पैदा करने के लिए एक अलग दवा का उपयोग किया, तो PRDX4 का सुरक्षात्मक प्रभाव गायब हो गया, और कोशिकाएं फिर से जंग खाने लगीं। इस प्रयोग ने सटीक तंत्र को प्रकट किया: PRDX4 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम को शांत रखकर कार्य करता है। जब कारखाना तनावमुक्त होता है, तो वह वह संकेत नहीं भेजता जो लोहे के जमाव और कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करता है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि PRDX4 की गिरावट अंडाशय के उम्र बढ़ने का एक महत्वपूर्ण कारक है क्योंकि यह एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव को बढ़ने देता है, जो बदले में फेरोप्टोसिस को ट्रिगर करता है। इस तनाव को नियंत्रण में रखकर, PRDX4 कोशिकाओं को संक्षारित होने से बचाता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि PRDX4 के स्तर को बहाल करना या तनाव को रासायनिक रूप से कम करना इन कोशिकाओं में उम्र बढ़ने के संकेतों को उलट सकता है। हालांकि यह अध्ययन चूहों और मानव कोशिका रेखाओं (cell lines) पर किया गया था, लेकिन निष्कर्ष यह स्पष्ट जैविक मार्ग प्रदान करते हैं कि अंडाशय की उम्र बढ़ने की प्रक्रिया कैसे होती है। यह कार्य सुझाव देता है कि इस विशिष्ट तनाव पथ (stress pathway) को लक्षित करना अंडाशय के उम्र बढ़ने को रोकने का एक तरीका हो सकता है, जिससे संभावित रूप से प्रजनन की अवधि बढ़ सकती है और रजोनिवृत्ति से जुड़े स्वास्थ्य जोखिमों को कम किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने 4-PBA को इस सुरक्षात्मक प्रभाव की नकल करने वाले एक संभावित एजेंट के रूप में पहचाना है, हालांकि उन्होंने उल्लेख किया कि यह देखने के लिए कि क्या इस दृष्टिकोण को मनुष्यों पर सुरक्षित रूप से लागू किया जा सकता है, आगे के अन्वेषण की आवश्यकता है।