Interferons and STAT1 dynamically modulate integrated stress response outcomes in CD8 T cells

प्रतिरक्षा प्रणाली शरीर की रक्षा करने के लिए एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है। जब कोई वायरस आक्रमण करता है, तो संक्रमित कोशिकाओं को खोजने और नष्ट करने के लिए CD8 टी कोशिकाएं जैसे विशेष सैनिक तेजी से संख्या बढ़ाते हैं। इस बड़े पैमाने पर लामबंदी के समन्वय के लिए, शरीर टाइप I इंटरफेरॉन नामक सिग्नलिंग प्रोटीन जारी करता है। ये अणु एक जनरल के आदेशों की तरह कार्य करते हैं, जो टी कोशिकाओं को विस्तार करने, शक्तिशाली हत्यारों में बदलने और संक्रमण से लड़ने के लिए कहते हैं। हालांकि, इन संकेतों का समय और मात्रा अत्यंत महत्वपूर्ण है। जबकि एक मजबूत, प्रारंभिक संकेत टी कोशिकाओं को बढ़ने में मदद करता है, लेकिन एक ऐसा संकेत जो बहुत लंबे समय तक बना रहता है या बहुत तीव्र हो जाता है, इसका विपरीत प्रभाव डाल सकता है, जिससे कोशिकाएं बंद हो सकती हैं या मर सकती हैं। इंटरफेरॉन की यह दोहरी प्रकृति यह समझने के लिए केंद्रीय है कि क्यों अत्यधिक सक्रिय प्रतिरक्षा प्रणाली वाले कुछ लोग अभी भी वायरस से लड़ने में संघर्ष करते हैं, जो वैज्ञानिकों को वर्षों से हैरान करता आया है।

STAT1 नामक एक प्रोटीन में एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutation), जो कोशिकाओं को इंटरफेरॉन संकेतों को पढ़ने में मदद करता है, मनुष्यों में गंभीर प्रतिरक्षा समस्याओं का कारण माना जाता है। इस उत्परिवर्तन वाले रोगियों की प्रतिरक्षा प्रणाली लगातार "ऑन" रहती है, फिर भी वे बार-बार होने वाले खतरनाक वायरल संक्रमणों से पीड़ित होते हैं। यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के शोधकर्ताओं ने उन चूहों का उपयोग किया जिन्हें इसी उत्परिवर्तन के साथ इंजीनियर किया गया था। वे यह देखना चाहते थे कि क्या समस्या स्वयं टी कोशिकाओं के भीतर थी या यह उनके आसपास के वातावरण के कारण थी। उन चूहों की तुलना करके जिनमें उत्परिवर्तन हर कोशिका में मौजूद था, बनाम उन चूहों में जिनमें यह केवल टी कोशिकाओं में मौजूद था, टीम ने पाया कि यह उत्परिवर्तन एक विशिष्ट प्रकार के कोशिकीय संकट (cellular distress) को जन्म देता है जो पूरी तरह से इस बात पर निर्भर करता है कि शरीर में कितना इंटरफेरॉन तैर रहा है।

शोधकर्ताओं ने चूहों को एक ऐसे वायरस से संक्रमित करके शुरुआत की जो एक तीव्र, अल्पकालिक संक्रमण पैदा करता है, जो गंभीर फ्लू के समान है। उन चूहों में जहाँ उत्परिवर्तन सभी कोशिकाओं में मौजूद था, संक्रमण घातक सिद्ध हुआ। जब वैज्ञानिकों ने इन बीमार चूहों की टी कोशिकाओं की जांच की, तो उन्होंने पाया कि कोशिकाएं ठीक से गुणा करने में विफल रहीं और प्रभावी हत्यारे के रूप में कार्य नहीं कर पा रही थीं। वायरस को साफ करने के लिए आवश्यक अल्पकालिक, आक्रामक सैनिकों के बजाय, ये कोशिकाएं एक भ्रमित अवस्था में फंसी हुई प्रतीत हुईं। वे पुराने (chronic) संक्रमणों में देखी जाने वाली क्लासिक "थकी हुई" (exhausted) कोशिकाओं जैसी नहीं थीं, जो समय के साथ धीरे-धीरे अपना कार्य खो देती हैं। इसके बजाय, ये कोशिकाएं विफलता के एक अलग प्रकार के लक्षण दिखा रही थीं: एक आंतरिक तनाव प्रतिक्रिया (internal stress response)।

इस तनाव को समझने के लिए, टीम ने आणविक स्तर पर कोशिकाओं के भीतर देखा। उन्होंने पाया कि बीमार चूहों की टी कोशिकाएं 'इंटीग्रेटेड स्ट्रेस रिस्पॉन्स' नामक एक उत्तरजीविता तंत्र (survival mechanism) को सक्रिय कर रही थीं। सामान्यतः, यह प्रणाली कोशिका को नुकसान को रोकने के लिए प्रोटीन उत्पादन को धीमा करके मुश्किलों से निपटने में मदद करती है। इन चूहों में, हालांकि, तनाव प्रतिक्रिया इतनी तीव्र थी कि इसने कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाली घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय कर दिया। कोशिकाएं अनिवार्य रूप से जीवित रहने के अपने ही प्रयास से अभिभूत हो गई थीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि इन तनावग्रस्त कोशिकाओं ने रुके हुए प्रोटीनों के गुच्छे बनाए और उन जीनों को सक्रिय किया जो कोशिका को आत्मघाती (self-destruct) होने का निर्देश देते हैं। यही कारण था कि चूहे मर गए: उनकी टी कोशिकाएं संक्रमण के प्रति एक घबराहट भरी प्रतिक्रिया में खुद को खत्म कर रही थीं।

इस त्रासदी की कुंजी उत्परिवर्तन स्वयं नहीं था, बल्कि इसने जो वातावरण बनाया था, वह था। जब शोधकर्ताओं ने चूहों का एक दूसरा समूह बनाया जहाँ उत्परिवर्तन केवल टी कोशिकाओं के भीतर मौजूद था, जिससे बाकी शरीर सामान्य रहा, तो परिणाम पूरी तरह बदल गया। ये चूहे संक्रमण में जीवित रहे, और उनकी टी कोशिकाएं स्वस्थ चूहों की तरह ही वायरस से लड़ीं और गुणा हुईं। एकमात्र अंतर यह था कि इन चूहों की टी कोशिकाओं ने शरीर में तैर रहे इंटरफेरॉन संकेतों के भारी उछाल का अनुभव नहीं किया। इससे पता चला कि टी कोशिकाएं स्वाभाविक रूप से टूटी हुई नहीं थीं; वे केवल इंटरफेरॉन की अत्यधिक मात्रा के प्रति प्रतिक्रिया कर रही थीं जो अन्य कोशिकाओं द्वारा उत्पादित की जा रही थी। उत्परिवर्तन ने टी कोशिकाओं को इस संकेत के प्रति अतिसंवेदनशील बना दिया, जिससे एक सहायक आदेश एक घातक आदेश में बदल गया।

यहाँ तक कि उन चूहों में भी जहाँ केवल टी कोशिकाएं ही उत्परिवर्तन ले जा रही थीं, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के विकास के तरीके में सूक्ष्म परिवर्तन देखे। हालांकि वे संक्रमण में जीवित रहे, लेकिन वे सबसे आक्रामक प्रकार की हत्यारा कोशिकाएं नहीं बन पाईं। इसके बजाय, वे मेमोरी कोशिकाओं (memory cells) की ओर झुक गईं, जो भविष्य के मुठभेड़ों के लिए वायरस को याद रखने के लिए डिज़ाइन की गई हैं। यह बदलाव कोशिका के भीतर एक मास्टर स्विच जिसे T-bet कहा जाता है, के हस्तक्षेप के कारण हुआ, जो सामान्यतः शक्तिशाली हत्यारों के विकास को प्रेरित करता है। उत्परिवर्तन ने, इंटरफेरॉन सिग्नल के माध्यम से, इस स्विच को दबा दिया, जिससे कोशिका का भाग्य बदल गया। हालांकि, यह परिवर्तन प्रबंधनीय था। वास्तविक खतरा केवल तब उभरा जब पूरे शरीर ने बहुत अधिक इंटरफेरॉन का उत्पादन किया, जिससे तनाव प्रतिक्रिया उस टिपिंग पॉइंट (tipping point) से आगे निकल गई जहाँ कोशिकाएं अब उबर नहीं सकती थीं।

अध्ययन ने कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाली विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला की भी पहचान की। अतिरिक्त इंटरफेरॉन ने PKR नामक एक प्रोटीन को सक्रिय किया, जो कोशिकीय संकट के लिए एक सेंसर के रूप रूप में कार्य करता है। सक्रिय होने के बाद, PKR ने स्ट्रेस रिस्पॉन्स पाथवे को ट्रिगर किया, जिससे CHOP नामक प्रोटीन का उत्पादन हुआ। यह प्रोटीन कोशिका मृत्यु का एक ज्ञात चालक है। उन चूहों में जिनमें उत्परिवर्तन सभी कोशिकाओं में था, इंटरफेरॉन का स्तर सामान्य से दस गुना अधिक था, जो टी कोशिकाओं को इस मृत्यु संकेत से सराबोर करने के लिए पर्याप्त था। शोधकर्ताओं ने स्वस्थ चूहों को अतिरिक्त इंटरफेरॉन देकर इसकी पुष्टि की, जिससे उनके टी कोशिकाओं में वही तनाव मार्कर और मृत्यु दर में वृद्धि देखी गई। इसने सिद्ध कर दिया कि समस्या केवल उत्परिवर्तन नहीं थी, बल्कि उच्च स्तर के इंटरफेरॉन के साथ उत्परिवर्तन का संयोजन था।

इन निष्कर्षों ने स्पष्ट किया कि क्यों इस आनुवंशिक स्थिति वाले रोगी ऑटोइम्युनिटी और गंभीर संक्रमण दोनों से पीड़ित होते हैं। उत्परिवर्तन एक ऐसी प्रणाली बनाता है जहाँ प्रतिरक्षा कोशिकाएं इंटरफेरॉन के प्रति मजबूती से प्रतिक्रिया करने के लिए तैयार रहती हैं। एक सामान्य संक्रमण में, यह सहायक हो सकता है, लेकिन यदि शरीर बहुत अधिक इंटरफेरॉन का उत्पादन करता है, तो टी कोशिकाएं अभिभूत हो जाती हैं। वे वायरस से लड़ना बंद कर देती हैं और इसके बजाय अपनी तनाव प्रतिक्रिया को अपने भीतर ही मोड़ लेती हैं, जिससे उनका अपना विनाश होता है। शोध बताता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली एक 'रियोस्टेट' (rheostat) की तरह कार्य करती है, जो बिजली के प्रवाह को नियंत्रित करने वाला एक उपकरण है। STAT1 'डायल' की तरह कार्य करता है, जो कोशिका वृद्धि की आवश्यकता और तनाव के जोखिम के बीच संतुलन बनाता है। जब आनुवंशिक उत्परिवर्तन द्वारा डायल को एक दिशा में बहुत अधिक घुमा दिया जाता है, तो प्रणाली टूट जाती है, इसलिए नहीं कि कोशिकाएं कमजोर हैं, बल्कि इसलिए क्योंकि उन्हें मिलने वाला संकेत इतना प्रबल है कि वे उसे संभाल नहीं पातीं।

यह कार्य तनाव के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया के बारे में एक व्यापक सबक भी देता है। इंटीग्रेटेड स्ट्रेस रिस्पॉन्स आमतौर पर एक सुरक्षात्मक तंत्र है, जो कोशिकाओं को कठिन परिस्थितियों में जीवित रहने में मदद करता है। मेमोरी कोशिकाओं में, यह प्रणाली उन्हें ऊर्जा बर्बाद किए बिना तैयार रहने में मदद करती है। लेकिन अत्यधिक इंटरफेरॉन के संदर्भ में एक तीव्र वायरल संक्रमण के दौरान, यही तंत्र एक मृत्यु दंड बन जाता है। अध्ययन दिखाता है कि तनाव के संकेत का परिणाम पूरी तरह से संदर्भ पर निर्भर करता है: सिग्नल कितना है, यह कितने समय तक रहता है, और किस प्रकार की कोशिका इसे प्राप्त कर रही है। इन अंतःक्रियाओं का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान की है कि कैसे एक एकल आनुवंशिक परिवर्तन सुरक्षा से विनाश के बीच के संतुलन को बिगाड़ सकता है, जिससे उन प्रतिरक्षा विकारों के उपचार के लिए नए दृष्टिकोण मिलते हैं जहाँ इंटरफेरॉन सिग्नलिंग अनियंत्रित हो जाती है।