Intratumoral influenza A virus infection drives platinum resistance and invasive reprogramming in NSCLC

फेफड़ों का कैंसर आधुनिक चिकित्सा के सबसे कठिनतम चुनौतियों में से एक बना हुआ है, जिसमें नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (non-small cell lung cancer) दुनिया भर के अधिकांश मामलों और मौतों के लिए जिम्मेदार है। कीमोथेरेपी, इम्यूनोथेरेपी और लक्षित दवाओं (targeted drugs) जैसे उन्नत उपचारों के बावजूद, कई रोगियों में ट्यूमर अंततः वापस आ जाते हैं या उपचार के प्रति विफल हो जाते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ट्यूमर केवल असामान्य कोशिकाओं का संग्रह मात्र नहीं हैं; वे एक जटिल पड़ोस के भीतर मौजूद होते हैं जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) कहा जाता है, जिसमें रक्त वाहिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं और विभिन्न संकेत शामिल होते हैं जो कैंसर को बढ़ने या छिपने में मदद कर सकते हैं। हाल ही में, शोधकर्ताओं ने यह भी महसूस करना शुरू कर दिया है कि यह वातावरण शरीर के भीतर रहने वाले सूक्ष्म जीवों, जैसे कि बैक्टीरिया और वायरस द्वारा भी आकार लेता है। जबकि हम अक्सर फ्लू जैसे वायरस को तीव्र संक्रमण के रूप में देखते हैं जो आते हैं और चले जाते हैं, वे कभी-कभी शरीर में टिके रह सकते हैं, जो संभावित रूप से उन कोशिकाओं के व्यवहार को बदल सकते हैं जिन्हें वे संक्रमित करते हैं। यह प्रश्न कि क्या एक सामान्य श्वसन वायरस सीधे तौर पर यह बदल सकता है कि एक फेफड़े का ट्यूमर जीवन रक्षक कीमोथेरेपी के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देता है, अब तक काफी हद तक अनछुआ रहा है।

पेरिस के कॉर्डेलियर्स रिसर्च सेंटर (Cordeliers Research Center) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने फ्लू वायरस और फेफड़ों के कैंसर के रोगियों में कीमोथेरेपी की विफलता के बीच एक चौंकाने वाले संबंध का खुलासा किया है। सैकड़ों रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच करके और प्रयोगशाला में इन निष्कर्षों का परीक्षण करके, उन्होंने पाया कि जब इन्फ्लुएंजा ए वायरस फेफड़ों के ट्यूमर कोशिकाओं को संक्रमित करता है, तो यह कैंसर के भीतर एक छिपी हुई रक्षा प्रणाली को सक्रिय कर देता है। यह तंत्र अनिवार्य रूप से ट्यूमर कोशिकाओं को पुनर्गठित (reprogram) करता है ताकि वे प्लैटिनम-आधारित दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बन सकें, जो फेफड़ों के कैंसर के उपचार का एक आधार स्तंभ हैं। अध्ययन बताता है कि वायरस केवल ट्यूमर के भीतर निष्क्रिय रूप से नहीं बैठा रहता; यह कैंसर कोशिकाओं को उनकी पहचान बदलने के लिए सक्रिय रूप से मजबूर करता है, जिससे उन्हें मारना कठिन हो जाता है और उनके फैलने की संभावना बढ़ जाती है।

जांच की शुरुआत रोगियों के एक बड़े समूह से फेफड़ों के ट्यूमर के जेनेटिक ब्लूप्रिंट (genetic blueprints) को देखकर हुई। शोधकर्ता जीन गतिविधि के एक विशिष्ट पैटर्न की तलाश कर रहे थे जो यह समझा सके कि क्यों कुछ रोगियों की स्थिति कीमोथेरेपी के बाद खराब हो जाती है। उन्होंने जीन का एक विशिष्ट सेट पहचाना जो शरीर द्वारा बाहरी पदार्थों को संसाधित करने और विषहरण (detoxify) करने से संबंधित था, जिसे उन्होंने REVIS-DM नाम दिया। स्वस्थ कोशिकाओं में, ये जीन विषाक्त पदार्थों को तोड़ने में मदद करते हैं, लेकिन कुछ रोगियों के ट्यूमर में, ये जीन बहुत उच्च स्तर पर सक्रिय थे। महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में यह विषहरण कार्यक्रम और सक्रिय एंटीवायरल प्रतिक्रिया के संकेत दोनों मौजूद थे, उनका परिणाम काफी खराब रहा। उपचार के बाद उनके कैंसर के वापस आने की संभावना अधिक थी और अन्य रोगियों की तुलना में उनकी जीवित रहने की दर कम थी।

यह समझने के लिए कि क्या ट्यूमर में वास्तव में कोई वायरस मौजूद था, टीम ने श्वसन वायरसों के अंशों को खोजने के लिए ट्यूमर के नमूनों से जेनेटिक सामग्री का विश्लेषण किया। उन्होंने पाया कि इन्फ्लुएंजा ए वायरस ट्रांसक्रिप्ट्स (transcripts) ट्यूमर के एक महत्वपूर्ण हिस्से में वास्तव में मौजूद थे। वायरस की उपस्थिति यादृच्छिक नहीं थी; यह उन रोगियों के साथ दृढ़ता से जुड़ी हुई थी जिनका कीमोथेरेपी के बाद दोबारा रोग (relapse) हुआ था। शोधकर्ताओं ने एक नया जेनेटिक सिग्नेचर, "IAV-इमप्रिंट" (IAV-imprint) बनाया, जो विशेष रूप से उन रोगियों की पहचान कर सकता था जो फ्लू से संक्रमित हुए थे और बाद में उनका कैंसर वापस आया था। इस निष्कर्ष ने सुझाव दिया कि वायरस केवल एक दर्शक नहीं था बल्कि उपचार के प्रति प्रतिरोध का एक चालक (driver) था।

यह सिद्ध करने के लिए कि वायरस सीधे तौर पर प्रतिरोध का कारण बन रहा है, वैज्ञानिकों ने मानव नमूनों से प्रयोगशाला की ओर रुख किया। उन्होंने फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को लिया और एक नियंत्रित वातावरण में उन्हें इन्फ्लुएंजा ए वायरस से संक्रमित किया। एक बार जब कोशिकाएं संक्रमित हो गईं, तो उन्हें सिस्प्लैटिन (cisplatin), जो एक सामान्य प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी दवा है, के साथ उपचारित किया गया। परिणाम स्पष्ट थे: संक्रमित कोशिकाएं बिना संक्रमित कोशिकाओं की तुलना में उपचार में बहुत बेहतर तरीके से जीवित रहीं। वायरस ने प्रभावी रूप से कैंसर कोशिकाओं को दवा के घातक प्रभावों से बचा लिया था। यह प्रतिरोध कोई अस्थायी त्रुटि नहीं थी; यह तब भी बना रहा जब संक्रमण के एक दिन बाद कीमोथेरेपी दी गई थी। शोधकर्ताओं ने इसे चूहों में भी परखा, ट्यूमर में वायरस इंजेक्ट किया और फिर उन्हें सिस्प्लैटिन से उपचारित किया। प्रयोगशाला के डिशों की तरह ही, वायरस से संक्रमित ट्यूमर कीमोथेरेपी के बावजूद बढ़ते रहे, जबकि बिना संक्रमित ट्यूमर सिकुड़ गए।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि वायरस इस सुरक्षा को ठीक कैसे प्राप्त कर रहा था। जब वायरस ट्यूमर कोशिकाओं में प्रवेश करता है, तो यह कोशिका के आंतरिक सेंसरों से जुड़ी एक विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला को सक्रिय करता है। ये सेंसर, जो सामान्य रूप से हमलावरों का पता लगाते हैं और अलार्म बजाते हैं, जीन की एक श्रृंखला को सक्रिय करते हैं जो कोशिका को कीमोथेरेथी दवा को डिटॉक्सिफाई करने में मदद करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रक्रिया कोशिका के भीतर विशिष्ट सूजन संबंधी मार्गों (inflammatory pathways) पर निर्भर करती है, लेकिन आश्चर्यजनक रूप से, यह शरीर के मानक एंटीवायरल इंटरफेरॉन (interferon) संकेतों पर निर्भर नहीं थी, जो आमतौर पर वायरस के खिलाफ प्राथमिक रक्षा होती है। इसके बजाय, वायरस ने तंत्रिकाओं के एक अलग सेट को हाईजैक कर लिया जिससे कैंसर दवा को नुकसान पहुँचाने से पहले उसे बेअसर करने में सक्षम हो गया।

केवल दवा के प्रति प्रतिरोध दिखाने के अलावा, वायरस-संक्रमित कोशिकाएं अपने भौतिक आकार और व्यवहार को भी बदलने लगीं। वे ट्यूमर की विशिष्ट सघन और स्थिर कोशिकाओं के बजाय घूमने वाली, आक्रामक कोशिकाओं की तरह दिखने लगीं। यह रूपांतरण, जिसे एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (epithelial-to-mesenchymal transition) कहा जाता है, एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिकाएं अपने पड़ोसियों से अपना जुड़ाव खो देती हैं और गति करने की क्षमता प्राप्त कर लेती हैं। लैब में, जब शोधकर्ताओं ने इन वायरस-संक्रमित कोशिकाओं को एक 3D जेल में उगाया जो शरीर के ऊतकों की नकल करता है, तो संक्रमित कोशिकाओं ने लंबी, आक्रामक टेंटेकल्स (tendrils) निकालीं, जो बिना संक्रमित कोशिकाओं की तुलना में बहुत आगे तक फैलीं। यह सुझाव देता है कि वायरस न केवल कीमोथेरेपी में जीवित रहने में मदद करता है, बल्कि कैंसर को अधिक आक्रामक और शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने के योग्य भी बनाता है।

शोधकर्ताओं ने अन्य संभावनाओं को खारिज करने के लिए सावधानी बरती। उन्होंने दिखाया कि यह प्रभाव फेफड़ों की कुछ विशिष्ट प्रकार की कैंसर कोशिकाओं के लिए विशिष्ट था और सामान्य फेफड़ों की कोशिकाओं या उनके द्वारा परीक्षण की गई अन्य प्रकार की कैंसर कोशिकाओं में नहीं देखा गया। उन्होंने यह भी पुष्टि की कि यह प्रतिरोध विशेष रूप से प्लैटिनम दवाओं से जुड़ा था और अकेले उपयोग किए जाने वाले अन्य सामान्य कीमोथेरेपी एजेंटों से नहीं। कोशिका के सिग्नलिंग सिस्टम के विशिष्ट हिस्सों को बंद करने के लिए जेनेटिक टूल्स का उपयोग करके, उन्होंने सिद्ध किया कि वायरस को प्रतिरोध पैदा करने के लिए अपने आंतरिक सेंसरों और सूजन संबंधी मार्गों की आवश्यकता थी, लेकिन उसे मानक इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया की आवश्यकता नहीं थी। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका अर्थ है कि केवल इंटरफेरॉन को रोकने से वायरस द्वारा कैंसर को प्रतिरोधी बनाने से रोका नहीं जा सकेगा।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ फेफड़ों के कैंसर के उपचार के प्रति हमारे दृष्टिकोण के लिए महत्वपूर्ण हैं। अध्ययन बताता है कि एक सामान्य श्वसन संक्रमण, जो कई रोगियों ने शायद बिना एहसास किए अनुभव किया होगा, उनके ट्यूमर को चुपचाप उपचार के योग्य नहीं रहने के लिए पुनर्गठित कर सकता है। वायरस की उपस्थिति कैंसर में एक प्रकार की "प्लास्टिसिटी" (plasticity) पैदा करती है, जिससे वह अनुकूलित होने और जीवित रहने में सक्षम होता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि इसका मतलब यह नहीं है कि वायरस प्रतिरोध का एकमात्र कारण है, बल्कि यह एक पहले से अज्ञात कारक है जो ट्यूमर को अधिक खतरनाक स्थिति की ओर ले जा सकता है। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि ट्यूमर वातावरण में वायरल संक्रमण की भूमिका को समझना भविष्य में जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने के बेहतर तरीके विकसित करने में मदद कर सकता है और संभावित रूप से उपचार के नए रास्ते खोल सकता है, जैसे कि उन विशिष्ट मेटाबॉलिक मार्गों को लक्षित करना जिन्हें वायरस सक्रिय करता है। फिलहाल, यह कार्य ट्यूमर प्रबंधन के समय वायरल इतिहास और संभावित संक्रमणों पर विचार करने के महत्व को रेखांकित करता है, जो न केवल फ्लू के विरुद्ध बल्कि कैंसर रोगियों में इसके कारण होने वाली जटिलताओं के विरुद्ध टीकाकरण के मूल्य को भी पुख्ता करता है।