A Physiology Based Three Layer Diffusion Reaction Model For In Vitro To In Vivo Translation Of Intravesical Mitomycin C Exposure In The Human Urinary Bladder Wall
यह अध्ययन मानव इन विट्रो डेटा द्वारा पैरामीटराइज्ड एक फिजियोलॉजी-आधारित तीन-परत प्रसार-अभिक्रिया मॉडल प्रस्तुत करता है जो यूरोथेलियम और लैमिना प्रोप्रिया में नैदानिक इंट्रावेसिकल माइटोमाइसिन सी सांद्रता की सफलतापूर्वक भविष्यवाणी करता है, जो अनुभवजन्य मूत्र मेट्रिक्स के बजाय ऊतक एक्सपोजर के आधार पर उपचार व्यवस्था को अनुकूलित करने के लिए एक वैज्ञानिक आधार प्रदान करता है।
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मूत्राशय का कैंसर अक्सर सबसे भीतरी परत में शुरू होता है, जो कोशिकाओं की एक पतली चादर होती है जो अंग के भीतर मौजूद मूत्र को उसके नीचे स्थित मांसपेशियों और रक्त वाहिकाओं से अलग करती है। जब यह कैंसर अभी तक गहरी मांसपेशियों में नहीं फैला होता है, तो डॉक्टर इसे नॉन-मसल-इनवेसिव ब्लैडर कैंसर (गैर-मांसपेशी-आक्रामक मूत्राशय कैंसर) कहते हैं। इसके मानक उपचार में मूत्राशय के अंदर एक तरल कीमोथेरेपी दवा से धोना शामिल है, जिसे इंट्रावेसिकल थेरेपी नामक प्रक्रिया के रूप में जाना जाता है। इसका लक्ष्य शरीर के बाकी हिस्सों को नुकसान पहुँचाए बिना अस्तर (lining) में छिपे किसी भी शेष कैंसर कोशिकाओं को मारना है। हालाँकि, डॉक्टर वर्तमान में दवा की मात्रा, तरल का आयतन और वह कितनी देर तक मूत्राशय में रहती है, इसका निर्णय सटीक माप के बजाय सामान्य अनुभव के आधार पर करते हैं। वे यह ठीक से नहीं जानते कि वास्तव में दवा मूत्राशय की दीवार की विभिन्न परतों तक कितनी पहुँचती है, क्योंकि दवा को गहराई तक प्रवेश करने से पहले एक कठिन बाहरी बाधा से गुजरना पड़ता है। यह न जानना कि ऊतक (tissue) के भीतर दवा की वास्तविक सांद्रता क्या है, उपचार योजनाओं को अक्सर एक अनुमान बना देता है, जिससे परिणाम एक मरीज से दूसरे मरीज के बीच बहुत भिन्न होते हैं।
फ्लोरिडा विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने एक विस्तृत मानचित्र बनाकर इस अनुमान लगाने वाले खेल को हल करने का प्रयास किया कि दवा मूत्राशय की दीवार के माध्यम से कैसे चलती है। उन्होंने अपना ध्यान मिटोमाइसिन सी (Mitomycin C) पर केंद्रित किया, जो इस उद्देश्य के लिए उपयोग की जाने वाली एक सामान्य कीमोथेरेपी एजेंट है। मूत्राशय की दीवार को एक एकल, समान ऊतक ब्लॉक के रूप में देखने के बजाय, उन्होंने इसे तीन परतों वाली संरचना के रूप में पहचाना, जो अलग-अलग भरावन (fillings) वाले एक सैंडविच की तरह है। ऊपरी परत, यूरोथेलियम (urothelium), एक तंग, सुरक्षात्मक त्वचा है जो एक प्रमुख बाधा के रूप में कार्य करती है। इसके नीचे लैमिना प्रोप्रिया (lamina propria) स्थित है, जो एक ढीली परत है जहाँ कैंसर कोशिकाएं अक्सर छिपी रहती हैं और जहाँ रक्त वाहिकाएं दिखाई देने लगती हैं। सबसे गहरी परत मस्कुलरिस (muscularis) है, जो मांसपेशियों की एक मोटी पट्टी है। टीम यह जानना चाहती थी कि क्या वे एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में इन परतों के माध्यम से दवा की गति को माप सकते हैं और फिर उन मापों का उपयोग एक जीवित मानव रोगी के भीतर सटीक रूप से क्या होता है, इसका अनुमान लगाने के लिए कर सकते हैं।
अपने मॉडल को बनाने के लिए, वैज्ञानिकों ने पहले प्रयोगशाला के बर्तन (dish) में मानव मूत्राशय के ऊतकों को दवा के संपर्क में लाने वाले प्रयोगों के डेटा का अध्ययन किया। इन प्रयोगों में, दवा ऊतक के ऊपर स्थित थी, और शोधकर्ताओं ने मापा कि समय के साथ दवा कितनी अलग-अलग परतों में रिस गई। उन्होंने पाया कि दवा शीर्ष सुरक्षात्मक परत के माध्यम से बहुत धीरे चलती है लेकिन एक बार मध्य परत तक पहुँच जाने के बाद बहुत तेजी से चलती है। इन अवलोकनों का उपयोग करते हुए, उन्होंने एक कंप्यूटर सिमुलेशन बनाया जिसने मूत्राशय की दीवार को तीन अलग-अलग क्षेत्रों के रूप में माना, जिनमें से प्रत्येक के अपने नियम थे कि दवा कितनी आसानी से गुजर सकती है या कितनी जल्दी नष्ट या कम हो सकती है। उन्होंने गणना की कि प्रत्येक परत में दवा कितनी तेजी से विसरित (diffuse), या फैलती है। उन्होंने पाया कि शीर्ष परत दवा की गति के प्रति मध्य परत की तुलना में चौरासी गुना अधिक प्रतिरोधी थी, जिससे पुष्टि हुई कि यह बाहरी त्वचा ही प्राथमिक बाधा है।
प्रयोगशाला के डेटा से इन नियमों को स्थापित करने के बाद, शोधकर्ताओं ने एक महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: क्या यह समान मॉडल एक वास्तविक रोगी में क्या होता है, इसका पूर्वानुमान लगा सकता है? एक जीवित व्यक्ति में, स्थिति अधिक जटिल है क्योंकि मूत्राशय एक स्थिर कंटेनर नहीं है; यह लगातार नया मूत्र बनाता है, जो अंदर मौजूद दवा को पतला कर देता है। टीम ने इस शोध के लिए अपने सिमुलेशन को समायोजित किया ताकि मूत्र उत्पादन के गतिशील मॉडल के साथ इस तनुकरण (dilution) को शामिल किया जा सके। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने ऊतक के माध्यम से दवा के संचलन के बारे में अपने किसी भी नियम को नहीं बदला। उन्होंने बस कंप्यूटर को उपचार की विशिष्ट अवधि 120 मिनट के लिए सिमुलेशन चलाने दिया और सर्जरी कराने वाले रोगियों से लिए गए वास्तविक मापों के साथ परिणामों की तुलना की।
परिणामों ने सबसे महत्वपूर्ण क्षेत्रों के लिए सिमुलेशन और वास्तविकता के बीच एक उल्लेखनीय समानता दिखाई। जब मॉडल ने उपचार के अंत में ऊपरी परत और मध्य परत में दवा की सांद्रता का पूर्वानुमान लगाया, तो संख्याएँ रोगी के बायोप्सी से लिए गए वास्तविक मापों के 25 प्रतिशत के भीतर थीं। यह स्तर की सटीकता यह सुझाव देती है कि मॉडल ने सफलतापूर्वक उस भौतिकी (physics) को पकड़ लिया है कि दवा मूत्राशय की दीवार के माध्यम से कैसे यात्रा करती है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि मॉडल में सबसे गहरी मांसपेशी परत में दवा की सांद्रता का अधिक अनुमान लगाया गया था, जो संभवतः इसलिए है क्योंकि लैब ऊतक में दवा को दूर ले जाने वाली रक्त वाहिकाएं नहीं थीं, जबकि एक जीवित व्यक्ति में, रक्त प्रवाह मध्य परत से दवा के कुछ हिस्से को मांसपेशी तक पहुँचने से पहले ही हटा देता है। इस गहरी परत में इस सीमा के बावजूद, मॉडल ऊपरी दो परतों के लिए अत्यधिक प्रभावी साबित हुआ, जो गैर-मांसपेशी-आक्रामक कैंसर के उपचार के लिए विशिष्ट लक्ष्य हैं।
यह कार्य यह प्रदर्शित करता है कि एक नियंत्रित डिश से निष्कर्षों को एक जीवित मानव शरीर में अनुवादित करना संभव है, जिसके लिए हर नए रोगी के लिए मॉडल को फिर से ट्यून करने की आवश्यकता नहीं है। यह सिद्ध करके कि दवा की गति का पूर्वानुमान ऊतक के भौतिक गुणों के आधार पर लगाया जा सकता है, यह अध्ययन मूत्राशय के कैंसर के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। परीक्षण और त्रुटि (trial and error) पर निर्भर रहने के बजाय, डॉक्टर इस प्रकार के मॉडल का उपयोग यह गणना करने के लिए कर सकते हैं कि दवा को मध्य परत में कैंसर कोशिकाओं तक प्रभावी होने के लिए पर्याप्त बल के साथ पहुँचाने के लिए सटीक खुराक, आयतन और समय की आवश्यकता है, जबकि शरीर के बाकी हिस्सों के अनावश्यक जोखिम से बचा जा सके। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि मूत्राशय की दीवार एक सरल बाधा नहीं बल्कि एक जटिल, स्तरित प्रणाली है, और प्रत्येक परत के विशिष्ट प्रतिरोध को समझना ही कीमोथेरेपी को सभी के लिए बेहतर बनाने की कुंजी है।
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