Alternate-conformer incompatibility as the dominant bottleneck in no-repair receptor preparation: a frozen compatibility audit of 30 public PDB structures
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि एक पूर्णतः स्वचालित, बिना मरम्मत वाला रिसेप्टर तैयारी प्रोटोकॉल 70% उच्च-रिज़ॉल्यूशन वाले PDB संरचनाओं के लिए विफल हो जाता है, जिसका मुख्य कारण अनसुलझे वैकल्पिक कन्फ़ॉर्मर (alternate conformers) हैं, जो यह प्रकट करता है कि ऐसी संरचनात्मक अस्पष्टताएं संदर्भ-पोज़ डॉकिंग अध्ययनों के लिए संगत रिसेप्टर उत्पन्न करने में प्रमुख बाधा बनती हैं।
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दवा की खोज (ड्रग डिस्कवरी) की दुनिया में, वैज्ञानिक अक्सर यह अनुमान लगाने के लिए एक डिजिटल सिमुलेशन पर भरोसा करते हैं कि एक सूक्ष्म औषधि अणु मानव शरीर के भीतर एक प्रोटीन लक्ष्य से कैसे जुड़ सकता है। यह प्रक्रिया, जिसे मॉलिक्यूलर डॉकिंग कहा जाता है, एक ताले के लिए सही चाबी खोजने के समान है, बिना कभी उस चाबी के छेद को व्यक्तिगत रूप से देखे। यह परीक्षण करने के लिए कि उनके कंप्यूटर प्रोग्राम सही ढंग से काम कर रहे हैं या नहीं, शोधकर्ता आमतौर पर एक "री-डॉकिंग" प्रयोग करते हैं। वे एक प्रोटीन और एक दवा लेते हैं जो प्रयोगशाला के वास्तविक प्रयोग से एक साथ फिट होने के लिए जाने जाते हैं, उन्हें कंप्यूटर में अलग करते हैं, और फिर सॉफ्टवेयर से उन्हें वापस जोड़ने के लिए कहते हैं। यदि प्रोग्राम मूल फिट को सफलतापूर्वक पुन: निर्मित कर लेता है, तो वैज्ञानिक नए उपचार खोजने के लिए इसका उपयोग करने में आत्मविश्वास महसूस करते हैं। हालाँकि, सॉफ्टवेयर द्वारा टुकड़ों को वापस जोड़ने का प्रयास करने से पहले, एक महत्वपूर्ण, अक्सर अदृश्य कदम उठना चाहिए: प्रोटीन संरचना को तैयार किया जाना चाहिए। क्रिस्टल प्रयोग से प्राप्त कच्चा डेटा शायद ही कभी पूर्ण होता है; इसमें अक्सर गायब परमाणु, अस्पष्ट आकार, या अतिरिक्त हिस्से होते हैं जिन्हें कंप्यूटर नहीं पता कि कैसे संभालना है। पारंपरिक रूप से, शोधकर्ता इन समस्याओं को हाथ से या सॉफ्टवेयर के अनुमानों के माध्यम से चुपचाप ठीक करते रहे हैं, और उन संरचनाओं को त्याग देते हैं जिन्हें ठीक करना बहुत कठिन था। इसका अर्थ यह है कि एक अध्ययन की सफलता अक्सर इस बात पर निर्भर करती है कि शुरुआती सामग्री को कितनी अच्छी तरह से साफ किया गया था, एक ऐसा कदम जिसे शायद ही कभी रिपोर्ट या प्रश्न किया जाता है।
'यूनिवर्सिडैड एस्टेटल डी सोनोरा' और 'यूनिवर्सिडैड डी सोनोरा' के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए एक हालिया अध्ययन ने इस अव्यवस्थित मध्य चरण को अनदेखा करना बंद करने का निर्णय लिया। टूटे हुए हिस्सों को ठीक करने या सबसे अच्छे अनुमान को चुनने के बजाय, उन्होंने एक सार्वजनिक डेटाबेस में पाई गई तीस अलग-अलग प्रोटीन संरचनाओं पर एक सख्त नियम लागू किया: कुछ भी मरम्मत न करें। उन्होंने इन संरचनाओं को डॉकिंग के लिए तैयार करने का प्रयास करने हेतु एक विशिष्ट कंप्यूटर टूल का उपयोग किया, लेकिन वे अस्पष्ट भागों के बारे में कोई निर्णय लेने से इनकार कर रहे थे। यदि टूल को एक प्रोटीन साइड चेन मिली जिसका डेटा में दो संभावित आकार दर्ज थे, तो टूल को एक को चुनने की अनुमति नहीं थी। उसे रुकना था और समस्या की रिपोर्ट करनी थी। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि कितनी उच्च-गुणवत्ता वाली संरचनाएं वास्तव में मानवीय हस्तक्षेप के बिना उपयोग के लिए तैयार थीं, और क्या होता है जब वे उन कुछ संरचनाओं में दवाओं को डॉक करने का प्रयास करते हैं जो इस सख्त परीक्षण में जीवित रहीं।
परिणामों ने एक आश्चर्यजनक बाधा को उजागर किया जो स्पष्ट रूप से सामने छिपी हुई थी। उनके द्वारा चुनी गई तीस संरचनाओं में से, केवल तेईस ही उनकी स्वचालित प्रणाली द्वारा संसाधित की जा सकती थीं। उन तेईस प्रयासों में से, केवल सात सफल रहे। इसका अर्थ है कि वास्तविक डॉकिंग शुरू होने से पहले ही लगभग सत्तर प्रतिशत प्रयास विफल हो गए। शोधकर्ताओं ने पाया कि लगभग सभी विफलताएं, लगभग चोंवे प्रतिशत, एक ही विशिष्ट समस्या के कारण हुई थीं: परमाणुओं की उपस्थिति जिनके दो अलग-अलग दर्ज स्थान थे, जिन्हें 'अल्टरनेट कॉन्फॉर्मर्स' (alternate conformers) के रूप में जाना जाता है। इन प्रोटीनों की उच्च-रिज़ॉल्यूशन छवियों में, क्रिस्टलोग्राफर्स ने इस तथ्य को कैद किया था कि प्रोटीन के कुछ हिस्से हिल रहे थे या एक साथ दो आकारों में मौजूद थे। क्योंकि शोधकर्ताओं की सख्त नीति ने सॉफ्टवेयर को यह चुनने से मना कर दिया कि किस आकार का उपयोग किया जाए, इसलिए सॉफ्टवेयर ने संरचना को सीधे अस्वीकार कर दिया। यह निष्कर्ष क्षेत्र में एक सामान्य धारणा को चुनौती देता है: कि उच्च रिज़ॉल्यूशन, जो आमतौर पर एक स्पष्ट और बेहतर छवि का संकेत देता है, एक ऐसी संरचना की गारंटी देता है जिसे उपयोग करना आसान हो। वास्तव में, अध्ययन ने पाया कि सबसे स्पष्ट विवरण वाली संरचनाएं, यानी उच्चतम रिज़ॉलशन वाली संरचनाएं, उपयोग करने के लिए सबसे अधिक संभावित रूप से विफल होने वाली थीं क्योंकि उनकी स्पष्टता ने उन दोहरे आकारों को प्रकट किया जिन्हें सॉफ्टवेयर अपने आप हल नहीं कर सका।
उन सात संरचनाओं के लिए जो इस सख्त तैयारी फ़िल्टर से गुजर गईं, शोधकर्ता वास्तविक डॉकिंग प्रयोग की ओर बढ़े। उन्होंने दवा के अणुओं को उनके मूल स्थानों में फिट करने का प्रयास करने के लिए एक प्रसिद्ध प्रोग्राम का उपयोग किया। यहाँ परिणाम मिश्रित थे, जो दर्शाते हैं कि तैयारी चरण को पार करना एक सटीक परिणाम की गारंटी नहीं देता है। छह मामलों में से पांच में जहाँ फिट को मापा जा सकता था, कंप्यूटर ने सही स्थिति ढूंढ ली, जिससे दवा अपने मूल स्थान से दो एंगस्ट्रॉम की दूरी के भीतर आ गई। हालांकि, एक मामला पूरी तरह से विफल रहा, जिसमें दवा अपने वास्तविक स्थान से बहुत दूर पहुँच गई, भले ही प्रोटीन संरचना को पूरी तरह से तैयार किया गया था। एक अन्य मामला तकनीकी रूप से इतना त्रुटिपूर्ण था कि फिट को मापा ही नहीं जा सका। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि डॉकिंग की सफलता प्रोटीन के विशिष्ट रासायनिक विवरणों पर बहुत अधिक निर्भर थी, जैसे कि तैयारी के दौरान कुछ धातु आयन या को-फैक्टर्स को यथावत रखा गया या नहीं।
यह अध्ययन एक शांत लेकिन शक्तिशाली अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि वैज्ञानिक परिणाम की गुणवत्ता अक्सर मुख्य घटना से पहले के चरणों द्वारा निर्धारित होती है। सामान्य मरम्मत या अनुमान लगाने से इनकार करके, शोधकर्ताओं ने उनके वर्कफ़्लो में एक छिपी हुई असंगतता को उजागर किया। उन्होंने दिखाया कि उनके द्वारा उपयोग की जाने वाली संरचनाओं का एक महत्वपूर्ण हिस्सा वास्तव में मानवीय निर्णय के बिना स्वचालित विश्लेषण के लिए तैयार नहीं है। यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि सॉफ्टवेयर टूटा हुआ है, बल्कि यह कि इन संरचनाओं को संभालने का वर्तमान तरीका असंगत है। यदि शोधकर्ता वास्तव में स्वचालित प्रणालियों का निर्माण करना चाहते हैं जो मानवीय सहायता के बिना हजारों प्रोटीनों को संसाधित कर सकें, तो उन्हें पहले इस समस्या को हल करना होगा कि इन दोहरे-आकार वाले परमाणुओं को डेटा को केवल त्यागने के बजाय कैसे संभाला जाए। जब तक यह हल नहीं हो जाता, तब तक एक डॉकिंग अध्ययन की सफलता ड्रग-फाइंडिंग एल्गोरिदम की परिष्कार पर कम और इस बात की किस्मत पर अधिक निर्भर करेगी कि शुरुआती प्रोटीन तैयारी चरण में जीवित रहने के लिए पर्याप्त सरल था या नहीं।
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