Pathway-Centric Transcriptomic Profiling of Middle Ear Cholesteatoma Identifies Selective Dysregulation of the IL-6/JAK-STAT/MAPK and MMP9/ZEB1 Pathways

मानव कान के भीतर, कान के पर्दे के पीछे एक छोटा, छिपा हुआ स्थान होता है जिसे शांत और स्थिर रहने के लिए बनाया गया है। लेकिन कुछ लोगों के लिए, यह स्थान एक विनाशकारी, शांत आक्रमण का स्थल बन जाता है। कोलेस्टीटोमा (cholesteatoma) नामक एक स्थिति तब बनती है जब त्वचा की कोशिकाएं, जो सामान्य रूप से कान की सतह को रेखांकित करती हैं, वहां बढ़ने लगती हैं जहां उन्हें नहीं होना चाहिए। ये कोशिकाएं विभाजित होना बंद नहीं करती हैं; इसके बजाय, वे एक पुटी (cyst) के रूप में जमा होने लगती हैं जो एक धीमी गति वाले बुलडोजर की तरह काम करती है। समय के साथ, यह द्रव्यमान केवल वहां बैठा नहीं रहता; यह सुनने वाली नाजुक हड्डियों को नष्ट कर देता है और यहाँ तक कि मस्तिष्क के लिए भी खतरा पैदा कर सकता है। हालांकि डॉक्टर सर्जरी के माध्यम से इस वृद्धि को हटा सकते हैं, लेकिन यह अक्सर वापस आ जाती है क्योंकि कोशिकाओं को गुणा करने के लिए प्रेरित करने वाला अंतर्निहित जैविक इंजन सक्रिय रहता है। दशकों से, चिकित्सा समुदाय समझता आया है कि इस प्रक्रिया में सूजन (inflammation) की भूमिका है, लेकिन वे सटीक आणविक स्विच (molecular switches) जो कोशिकाओं को अनियंत्रित विकास की स्थिति में रखते हैं, उन्हें पहचानना कठिन बना हुआ है।

एक नए अध्ययन ने इस पहेली को सुलझाने के लिए एक अलग दृष्टिकोण अपनाया है। बीमारी को अराजकता के एक सामान्य ढेर के रूप में देखने के बजाय, शोधकर्ताओं ने इसे विशिष्ट, टूटे हुए गियरों वाली एक जटिल मशीन की तरह माना। उन्होंने कोलेस्टीटोटोमा वाले रोगियों के आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण किया और स्वस्थ कान के ऊतकों के साथ इसकी तुलना की ताकि यह देखा जा सके कि कोशिकाओं के भीतर कौन से निर्देश बहुत जोर से पढ़े जा रहे थे और किन्हें अनदेखा किया जा रहा था। विशिष्ट मार्गों (pathways) पर ध्यान केंद्रित करके—जो आंतरिक संचार रेखाएं हैं जो कोशिकाओं को बताती हैं कि कब बढ़ना है, कब मरना है और कब हिलना है—उन्होंने खोजा कि यह बीमारी पूरे जीनोम में गतिविधि के किसी यादृच्छिक उछाल के कारण नहीं होती है। इसके बजाय, यह समस्या अत्यधिक लक्षित है। अध्ययन से पता चलता है कि कोशिकाएं अपने विस्तार और हड्डी को नष्ट करने की अपनी क्षमता को ईंधन देने के लिए उपकरणों के एक बहुत ही विशिष्ट सेट का अपहरण कर लेती हैं, जबकि कई अन्य कोशिकीय प्रणालियों को पूरी तरह से अछूता छोड़ देती हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि इस आक्रामक व्यवहार की कुंजी दो मुख्य संचार नेटवर्क में निहित है। पहला एक सिग्नलिंग श्रृंखला है जो इंटरल्यूकिन-6 (interleukin-6) नामक प्रोटीन से शुरू होती है, जो एक ऐसा अणु है जो सूजन को ट्रिगर करने के लिए जाना जाता है। एक स्वस्थ कान में, यह संकेत संक्षिप्त और नियंत्रित होता है। हालांकि, बीमार कान में, शोधकर्ताओं ने पाया कि इस संकेत को प्राप्त करने और बढ़ाने वाली पूरी आंतरिक मशीनरी "ऑन" स्थिति में अटकी हुई है। इस रिले सिस्टम का हर प्रमुख घटक, प्रारंभिक रिसेप्टर्स से लेकर उन आंतरिक स्विचों तक जो केंद्रक (nucleus) को विभाजित होने के लिए शुरू करने का निर्देश देते हैं, ओवरटाइम काम कर रहा था। यह एक निरंतर लूप बनाता है जो त्वचा की कोशिकाओं को बिना कभी परिपक्व या विभेदित हुए, लगातार गुणा करने का निर्देश देता है। यह ऐसा है जैसे कोशिका का विकास के लिए आंतरिक वॉल्यूम नॉब अधिकतम पर घुमा दिया गया हो और वहीं लॉक कर दिया गया हो, जो ऊतक के निरंतर विस्तार को चला रहा है।

दूसकी महत्वपूर्ण खोज इस बारे में है कि कोलेस्टीटोटोमा हड्डी को कैसे खाने में सक्षम होता है। आसपास की संरचनाओं पर आक्रमण करने के लिए, कोशिकाओं को उन भौतिक बाधाओं को तोड़ना होगा जो शरीर को एक साथ थामे रखती हैं। अध्ययन ने दिखाया कि कोशिकाएं विशिष्ट एंजाइमों की भारी मात्रा का उत्पादन कर रही हैं जो आणविक कैंची की तरह कार्य करते हैं, जो हड्डी और ऊतक के संरचनात्मक प्रोटीन को काटते हैं। साथ ही, एक मास्टर रेगुलेटर जीन सक्रिय हो जाता है, जो त्वचा की कोशिकाओं को अधिक गतिशील और आक्रामक बनने के लिए पुनर्गठित करता है, जैसा कि कोशिकाएं तब व्यवहार करती हैं जब वे घाव भरने के दौरान प्रवास करने की कोशिश कर रही होती हैं। काटने वाले औजारों और कोशिका के व्यवहार में बदलाव का यह संयोजन सिस्ट को हड्डी को नष्ट करने और फैलने की अनुमति देता है। शोधकर्ताओं ने अलार्म संकेतों के एक समूह की भी पहचान की जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को साइट पर बुलाते हैं, जिससे सूजन का एक चक्र बनता है जो विकास को और बढ़ावा देता है, जबकि यह भी नोट किया कि अन्य संभावित अलार्म संकेत वास्तव में कम कर दिए गए थे, जो यह सिद्ध करता है कि शरीर की प्रतिक्रिया एक व्यापक प्रतिक्रिया नहीं बल्कि एक अत्यधिक विशिष्ट, विकृत प्रतिक्रिया है।

शायद इस खोज का सबसे महत्वपूर्ण पहलू वह है जिसे अध्ययन ने खारिज कर दिया। डेटा ने दिखाया कि बीमारी सभी जीनों की एक सामान्य, अराजक अति-सक्रियता का परिणाम नहीं है। कई जीन जो ऐसी विनाशकारी प्रक्रिया में शामिल होने की उम्मीद की जा सकती थी, शांत और अपरिवर्तित रहे। यह विशिष्टता बताती है कि बीमारी कुछ सटीक आणविक चेकपॉइंट्स द्वारा संचालित होती है न कि पूर्ण प्रणाली विफलता द्वारा। शोधकर्ताओं ने देखा कि जबकि विकास और आक्रमण के मार्ग गतिविधि से चिल्ला रहे थे, शेष कोशिकीय वातावरण अपेक्षाकृत शांत रहा। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका अर्थ है कि बीमारी को इलाज के लिए एक व्यापक, कुंद हमले की आवश्यकता नहीं है। इसके बजाय, यह सुझाव देता है कि यदि डॉक्टर केवल इन विशिष्ट, अति-सक्रिय मार्गों को चुप कराने का तरीका खोज सकें—वे मार्ग जो विकास और हड्डी के विनाश को चला रहे हैं—तो वे शरीर के अन्य सामान्य कार्यों को बाधित किए बिना इस बीमारी को रोकने में सक्षम हो सकते हैं।

अध्ययन ने नए ड्रग्स का परीक्षण नहीं किया या नई सर्जरी का प्रस्ताव नहीं दिया; इसने समस्या का एक विस्तृत मानचित्र प्रदान किया। हजारों आनुवंशिक निर्देशों की तुलना करने के लिए उन्नत कंप्यूटर विश्लेषण का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने कोलेस्टीटोटोमा में टूटे हुए कोड की सटीक लाइनों को अलग किया। उन्होंने पुष्टि की कि घाव की आक्रामक प्रकृति सूजन के संकेतों और विशिष्ट एंजाइमों के बीच एक समन्वित प्रयास से आती है जो आक्रमण को सक्षम बनाते हैं। यह कार्य बीमारी की समझ को "सूजन" की एक अस्पष्ट अवधारणा से एक ठोस आणविक लक्ष्यों की सूची की ओर ले जाता है। यह भविष्य के उपचारों के लिए एक स्पष्ट दिशा प्रदान करता है, यह सुझाव देते हुए कि इस विनाशकारी वृद्धि को रोकने की कुंजी इन विशिष्ट, अति-सक्रिय संचार रेखाओं को बाधित करने में निहित है, जो संभावित रूप से उन रोगियों के लिए पुनरावृत्ति को रोकने का एक तरीका प्रदान कर सकता है जो वर्तमान में सर्जिकल रोगियों को परेशान करती है।