DNA Damage Repair Pathway Mutations Do Not Predict Survival or Adjuvant Chemotherapy Benefit in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Multi-Cohort Analysis
एक बहु-कोहोर्ट विश्लेषण (multi-cohort analysis) से पता चलता है कि रिसेक्टेबल नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर में, डीएनए डैमेज रिपेयर पाथवे म्यूटेशन (TP53 को छोड़कर), उत्तरजीविता या एडजुवेंट कीमोथेरेपी लाभ के लिए विश्वसनीय रोगनिरोधी (prognostic) या भविष्य कहने वाले (predictive) बायोमार्कर के रूप में कार्य नहीं करते हैं, जिसका मुख्य कारण बायएलिक घटनाओं (biallelic events) को पहचानने में असमर्थता और विविध डेटासेट में सुसंगत संकेतों का अभाव है।
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जब एक सर्जन नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर के ट्यूमर को निकालता है, तो लड़ाई जरूरी नहीं कि खत्म हो गई हो। डॉक्टर अक्सर एक अनुवर्ती उपचार (फॉलो-अप ट्रीटमेंट) की सिफारिश करते हैं जिसे एडजुवेंट कीमोथेरेपी कहा जाता है, ताकि उन सूक्ष्म कोशिकाओं का पता लगाया जा सके जो शायद बच निकली हों। यह उपचार, जो कैंसर कोशिकाओं के डीएनए को नुकसान पहुँचाने के लिए प्लैटिनम-आधारित दवाओं का उपयोग करता है, कई रोगियों को लंबे समय तक जीवित रहने में मदद करता है। हालांकि, यह हर किसी के लिए काम नहीं करता है, और इसके दुष्प्रभाव काफी गंभीर हो सकते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक एक जैविक सुराग—ट्यूमर के भीतर एक विशिष्ट आनुवंशिक हस्ताक्षर (जेनेटिक सिग्नेचर)—की तलाश कर रहे थे, जो यह अनुमान लगा सके कि किन रोगियों को इस अतिरिक्त उपचार से सबसे अधिक लाभ होगा और किन्हें इसकी विषाक्तता से बचाया जा सकता है। एक आशाजनक विचार कोशिका की अपनी 'रिपेयर क्रू' (मरम्मत करने वाली टीम) पर केंद्रित था। कोशिकाओं के पास टूटे हुए डीएनए को ठीक करने के लिए एक परिष्कृत प्रणाली होती है, बिल्कुल वैसे ही जैसे एक रखरखाव टीम क्षतिग्रस्त पुल की मरम्मत करती है। यदि किसी ट्यूमर ने इस मरम्मत प्रणाली को तोड़ दिया है, तो वह कीमोथेरेपी के तनाव के नीचे ढह सकता है, जिससे उपचार अत्यधिक प्रभावी हो जाता है। शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि इन रिपेयर जीन में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) को खोजकर, वे उन रोगियों की पहचान कर सकेंगे जिनके कैंसर सबसे अधिक संवेदनशील हैं।
एक नए, बड़े पैमाने के अध्ययन ने इस परिकल्पना पर गहराई से गौर किया है, जिसमें हजारों रोगियों के डेटा को एक साथ लाया गया है ताकि यह देखा जा सके कि क्या ये डीएनए रिपेयर दोष वास्तव में बेहतर परिणामों की कुंजी हैं। शोधकर्ताओं ने लगभग छह हजार व्यक्तियों वाले रोगियों के चार अलग-अलग समूहों का परीक्षण किया, यह देखने के लिए कि क्या डीएनए क्षति मरम्मत मार्गों में उत्परिवर्तन यह अनुमान लगा सकते हैं कि रोगी कितने समय तक जीवित रहेगा या क्या वह कीमोथेरेपी से बेहतर प्रतिक्रिया देगा। उन्होंने मरम्मत तंत्र के छह विशिष्ट उप-टीमों की जांच की, जिसमें होमोलॉगस रिकॉम्बिनेशन टीम शामिल है, जो सबसे गंभीर प्रकार के डीएनए ब्रेक को ठीक करने के लिए प्रसिद्ध है। उन्होंने एक सुप्रसिद्ध ट्यूमर-सप्रेसर जीन, टीपी53 (TP53) की स्थिति को भी ट्रैक किया, जो कोशिका स्वास्थ्य के लिए एक द्वारपाल (गेटकीपर) के रूप में कार्य करता है। टीम ने अपने निष्कर्षों को केवल रैंडम शोर (नॉइज़) न होने देने के लिए उन्नत सांख्यिकीय विधियों का उपयोग किया, जिसने विभिन्न आबादी में अपने परिणामों की जांच की और अन्य कारकों के लिए डेटा को समायोजित किया, जैसे कि ट्यूमर में उत्परिवर्तन की कुल संख्या।
परिणाम स्पष्ट थे और उन लोगों के लिए, जो एक नए जेनेटिक टेस्ट की उम्मीद कर रहे थे, कुछ हद तक निराशाजनक भी। अध्ययन में पाया गया कि किसी भी डीएनए रिपेयर पाथवे में उत्परिवर्तन होना यह अनुमान नहीं लगा सका कि सर्जरी के बाद रोगी कितने समय तक जीवित रहेगा, और न ही इसने यह अनुमान लगाया कि किसे कीमोथेरेपी से लाभ होगा। जब शोधकर्ताओं ने रोगियों के सबसे बड़े समूह के डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें चार हजार से अधिक व्यक्ति शामिल थे, तो उन्हें रिपेयर दोषों और उत्तरजीविता (सर्वाइवल) के बीच कोई संबंध नहीं मिला। यही बात तब भी सच थी जब उन्होंने एक दूसरे स्वतंत्र समूह के डेटा को देखा जो एक अलग डेटाबेस से था। हालांकि एक विशिष्ट रिपेयर टीम, मिसमैच रिपेयर ग्रुप ने, शुरुआत में एक डेटासेट में उत्तरजीविता के साथ संबंध दिखाया था, लेकिन जैसे ही शोधकर्ताओं ने ट्यूमर के कुल म्यूटेशन लोड को ध्यान में रखा, यह संकेत गायब हो गया। यह पता चला कि संकेत रिपेयर दोष के कारण नहीं, बल्कि उन विशिष्ट कैंसरों में मौजूद उत्परिवर्तनों की भारी मात्रा के कारण था।
एकमात्र आनुवंशिक कारक जिसने लगातार खराब परिणाम का पूर्वानुमान लगाया, वह था टीपी53 जीन में उत्परिवर्तन। यह जीन कोशिका के एक ज्ञात संरक्षक के रूप में जाना जाता है, और इसकी विफलता आक्रामक बीमारी का एक सामान्य संकेत है। हालांकि, अध्ययन ने पुष्टि की कि यह जीन यह अनुमान नहीं लगाता कि कौन कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया देगा; यह केवल एक कठिन रोगनिदान (प्रोगनोसिस) का संकेत देता है, चाहे उपचार कुछ भी हो। जब शोधकर्ताओं ने विशेष रूप से एक छोटे, रैंडमाइज्ड ट्रायल का अध्ययन किया जिसे कीमोथेरेपी लाभों का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, तो उन्हें डीएनए रिपेयर म्यूटेशन से उन रोगियों की पहचान करने का कोई प्रमाण नहीं मिला जिन्हें दवाओं से लाभ होगा। यहाँ तक कि जब उन्होंने सभी समूहों के डेटा को मिलाकर एक सूक्ष्म पैटर्न देखने की कोशिश की, तो परिणाम फिर भी शून्य रहा। अध्ययन का सुझाव है कि इन उत्परिवर्तनों के सफल होने की भविष्यवाणी करने में विफल रहने का कारण उनके मापने के तरीके में तकनीकी सीमा हो सकती है। शोधकर्ता केवल यह देख सकते थे कि क्या किसी जीन में उत्परिवर्तन है, लेकिन वे यह नहीं बता सके कि जीन की दोनों प्रतियां टूटी हुई थीं या केवल एक। जीव विज्ञान में, अक्सर दोनों प्रतियों का निष्क्रिय होना आवश्यक होता है ताकि रिपेयर सिस्टम वास्तव में विफल हो सके। यदि केवल एक प्रति टूटी हुई है, तो कोशिका सामान्य रूप से कार्य कर सकती है, और उत्परिवर्तन एक सक्रिय चालक के बजाय एक शांत यात्री की तरह कार्य करता है।
यह निष्कर्ष इस विचार को चुनौती देता है कि केवल डीएनए रिपेयर जीन की सूची की जांच करना रेसेक्टेड लंग कैंसर के लिए उपचार के निर्णय लेने हेतु पर्याप्त है। हालांकि टूटी हुई मरम्मत प्रणालियों को लक्षित करने की अवधारणा वैज्ञानिक रूप से सही है, अध्ययन इंगित करता है कि इन टूटों का पता लगाने के वर्तमान तरीके क्लिनिक में उपयोगी होने के लिए बहुत ही सतही (ब्लंट) हैं। शोधकर्ता चेतावनी देते हैं कि एक एकल टूटी हुई प्रति और पूरी तरह से अक्षम प्रणाली के बीच अंतर करने के तरीके के बिना, ये जेनेटिक मार्कर भविष्यवक्ता के रूप में विफल होते रहेंगे। अध्ययन डीएनए रिपेयर के कैंसर बायोलॉजी में महत्व को खारिज नहीं करता है, लेकिन यह इन विशिष्ट म्यूटेशन सूचियों को एडजुवेंट थेरेपी के निर्णय के लिए एक स्टैंडअलोन टूल के रूप में उपयोग करने के विरुद्ध एक स्पष्ट रेखा खींचता है। फिलहाल, रेसेक्टेड लंग कैंसर में एडजुवेंट थेरेपी के लिए एक विश्वसनीय जेनेटिक गाइड की खोज जारी है, इस समझ के साथ कि उत्तर एक साधारण टूटे हुए जीन की सूची से कहीं अधिक जटिल है।
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