Reversible m6Am methylation of snRNA by FTO controls morphine reward and tolerance without altering analgesia
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि आरएनए (RNA) डिमिथाइलेज़ FTO, एनाल्जेसिया (दर्द निवारण) को प्रभावित किए बिना, क्षेत्र-विशिष्ट तरीके से snRNA के प्रतिवर्ती m6Am मिथाइलेशन के माध्यम से मॉर्फिन-प्रेरित पुरस्कार और सहनशीलता को नियंत्रित करता है, जो यह सुझाव देता है कि FTO निषेध दर्द से राहत को संरक्षित करते हुए लत और सहनशीलता को कम करने के लिए ओपिओइड थेरेपी के लिए एक आशाजनक एडजुवेंट (सहायक) के रूप में कार्य कर सकता है।
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दर्द से राहत दिलाना चिकित्सा के सबसे महत्वपूर्ण उपकरणों में से एक है, फिर भी जो दवाएं इसे प्रदान करती हैं, वे अक्सर एक भारी कीमत लेकर आती हैं। मॉर्फिन और इसी तरह के ओपिओइड गंभीर दर्द को रोकने में बेजोड़ हैं, लेकिन वे इनाम (रिवॉर्ड) की एक शक्तिशाली भावना भी पैदा करते हैं जो लत का कारण बन सकती है, और वे शरीर में सहनशीलता (टॉलरेंस) विकसित करते हैं, जिससे समान प्रभाव प्राप्त करने के लिए उच्च खुराक की आवश्यकता होती है। दशकों से, वैज्ञानिक इस तरीके की तलाश कर रहे हैं कि कैसे इन दवाओं की दर्द निवारक शक्ति को बरकरार रखा जाए और साथ ही उनके उन खतरनाक दुष्प्रभावों को हटाया जा सके जो ओपिओइड संकट को जन्म देते हैं। चुनौती यह रही है कि मस्तिष्क उन्हीं आणविक स्विचों का उपयोग करता है जो दर्द से राहत, इनाम और सहनशीलता को सक्रिय करते हैं। इनाम और सहनशीलता के स्विचों को बंद करने से आमतौर पर राहत भी बंद हो जाती है, जिससे मरीज दर्द में रह जाता है।
हालिया शोध ने हमारे जेनेटिक कोड के ऊपर स्थित एक छिपे हुए जैविक निर्देश की ओर ध्यान केंद्रित किया है। हमारी कोशिकाओं के भीतर, आरएनए (RNA) एक संदेशवाहक के रूप में कार्य करता है, जो डीएनए (DNA) से प्रोटीन बनाने वाली मशीनरी तक निर्देश ले जाता है। लेकिन इन संदेशों को अक्सर छोटे आणविक चिह्नों के साथ रासायनिक रूप से टैग किया जाता है, जिसे मिथाइलेशन (methylation) कहा जाता है। ये टैग इस बात को बदल सकते हैं कि संदेश को कैसे पढ़ा जाता है, यह कितने समय तक रहता है, या यह कैसे कार्य करता है। एक विशिष्ट एंजाइम, जिसे एफटीओ (FTO) कहा जाता है, एक इरेज़र (मिटाने वाले) की तरह कार्य करता है, जो इन टैग्स को हटा देता है। जबकि वैज्ञानिक पहले से जानते थे कि एफटीओ प्रोटीन बनाने वाले संदेशों से टैग हटा सकता है, एक नया अध्ययन बताता है कि यह एक अलग प्रकार के आरएनए से भी टैग मिटाता है जो वास्तव में उन संदेशों को पढ़ने में कोशिका की मदद करता है। यह खोज बताती है कि इन टैग्स को हटाने के तरीके को नियंत्रित करके, हम दर्द निवारक दवाओं के उपचार प्रभावों को उनके हानिकारक प्रभावों से अलग करने में सक्षम हो सकते हैं।
एक हालिया अध्ययन में, यिंग-क्सियन पैन और सैमी जेफरी के नेतृत्व में शोधकर्ताओं ने जांच की कि कैसे यह मिटाने वाला एंजाइम, एफटीओ, मॉर्फिन के प्रभावों को प्रभावित करता है। उन्होंने एक विशिष्ट रासायनिक टैग पर ध्यान केंद्रित किया जिसे m6Am कहा जाता है, जो कुछ आरएनए अणुओं के बिल्कुल शुरुआत में स्थित होता है। टीम ने पाया कि जब उन्होंने एफटीओ की गतिविधि को रोका, तो एक विशिष्ट प्रकार के आरएनए, जिसे स्मॉल न्यूक्लियर आरएनए (snRNA) कहा जाता है, में इन टैग्स का स्तर काफी बढ़ गया। ये snRNAs कोशिका केंद्रक (न्यूक्लियस) के भीतर आवश्यक कार्यकर्ता हैं; वे स्प्लिसोसोम (spliceosome) नामक एक मशीन के मुख्य घटक के रूप में कार्य करते हैं, जो प्रोटीन बनाने से पहले जेनेटिक संदेशों को संपादित (एडिट) करता है। इन टैग्स को हटाने से एफटीओ को रोककर, शोधकर्ताओं ने प्रभावी रूप से इन snRNAs के कार्य करने के तरीके को बदल दिया, जिसने बदले में मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में कई जीनों की गतिविधि को नया रूप दिया।
परिणाम चौंकाने वाले और विशिष्ट थे। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में एफटीओ को अवरुद्ध किया, तो जानवरों ने मॉर्फिन के पूर्ण दर्द-निवारक प्रभावों को महसूस किया। हालांकि, दवा ने अब इनाम की वही तीव्र भावना पैदा नहीं की, और चूहों में वह सामान्य सहनशीलता (टॉलरेंस) विकसित नहीं हुई जो दवा को समय के साथ कम प्रभावी बना देती है। यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कहाँ हो रहा था, टीम ने तंत्रिका तंत्र के विभिन्न हिस्सों की जांच की। उन्होंने पाया कि मस्तिष्क और शरीर इन प्रभावों को अलग-अलग स्थानों पर संभालते हैं। जब उन्होंने न्यूक्लियस एकम्बेंस (nucleus accumbens) में, जो आनंद और इनाम के अनुभव के लिए केंद्रीय गहरा मस्तिष्क क्षेत्र है, एफटीओ को ब्लॉक किया, तो चूहों ने दवा की इच्छा खो दी लेकिन उनमें दवा के प्रति सहनशीलता नहीं आई। इसके विपरीत, जब उन्होंने डोर्सल रूट गैंग्लिया (dorsal root ganglia) में, जो रीढ़ के पास तंत्रिका कोशिकाओं के समूह हैं जो दर्द के संकेतों को ले जाते हैं, एफटीओ को ब्लॉक किया, तो चूहों में दवा के प्रति सहनशीलता विकसित होना बंद हो गया, लेकिन उनकी इनाम की भावना अपरिवर्तित रही। प्रभावों का यह अलगाव बताता है कि मस्तिष्क दर्द से राहत के आनंद और दवा के प्रति शरीर के अनुकूलन के लिए अलग-अलग आणविक मार्गों का उपयोग करता है।
यह पुष्टि करने के लिए कि यह परिवर्तन वास्तव में m6Am टैग्स के संचय के कारण हुआ था, शोधकर्ताओं ने एक महत्वपूर्ण परीक्षण किया। उन्होंने उन चूहों का उपयोग किया जो आनुवंशिक रूप से इन टैग्स को बनाने में असमर्थ थे। इन जानवरों में, एफटीओ एंजाइम को रोकने का कोई प्रभाव न तो मॉर्फिन के इनाम पर पड़ा और न ही सहनशीलता पर। इसने सिद्ध कर दिया कि इन टैग्स की उपस्थिति ही मुख्य कारक थी। m6Am को संचित करने की क्षमता के बिना, एफटीओ को रोकने का सुरक्षात्मक प्रभाव समाप्त हो गया। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि यह तंत्र अन्य शक्तिशाली ओपिओइड्स, जैसे कि फेंटानिल (fentanyl) के लिए भी काम करता है, न कि केवल मॉर्फिन के लिए।
टीम ने यह समझने के लिए कि कोशिकाओं के भीतर क्या हो रहा है, आगे देखा। उन्होंने पाया कि snRNA पर m6Am टैग्स में वृद्धि ने केवल कुछ जीनों को चालू या बंद नहीं किया। इसके बजाय, इसने जेनेटिक संदेशों को संपादित करने के तरीके को बदल दिया, जिससे उन प्रोटीनों के उत्पादन में व्यापक बदलाव आया जो न्यूरॉन्स के संचार करने के तरीके में शामिल होते हैं। विशेष रूप से, इन परिवर्तनों ने उन मार्गों को प्रभावित किया जो यह नियंत्रित करते हैं कि न्यूरॉन्स ओपिओइड्स के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करते हैं। जेनेटिक बदलाव उन संकेतों का मुकाबला करते हुए दिखाई दिए जो सामान्यतः लत और सहनशीलता को बढ़ावा देते हैं, जिससे दवा के पुरस्कृत और आदत बनाने वाले पहलुओं के प्रति मस्तिष्क की प्रतिक्रिया प्रभावी रूप से कम हो गई, जबकि दर्द कम करने वाले संकेतों को अप्रभावित छोड़ दिया गया।
यह कार्य दर्द के प्रबंधन और लत के उपचार के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि ओपिओइड्स के हानिकारक प्रभाव उनकी दर्द निवारक शक्ति का एक अपरिहार्य परिणाम नहीं हैं, बल्कि एक विशिष्ट, प्रतिवर्ती (reversible) रासायनिक प्रक्रिया द्वारा नियंत्रित होते हैं। एफटीओ को बाधित करने वाली दवाओं का उपयोग करके, मरीजों को दर्द से राहत का पूरा लाभ दिए बिना लत या खुराक बढ़ाने की आवश्यकता के जोखिम को कम करना संभव हो सकता है। हालांकि शोधकर्ता यह उल्लेख करते हैं कि मनुष्यों के लिए ऐसे उपचारों को सुरक्षित बनाने के लिए और अधिक काम की आवश्यकता है, अध्ययन भविष्य के लिए एक स्पष्ट जैविक रोडमैप प्रदान करता है जहाँ दर्द प्रबंधन के लिए मरीज की भलाई की कीमत नहीं चुकानी पड़ती। ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि हमारे जेनेटिक संदेशों पर सूक्ष्म रासायनिक टैगों को समझकर, हम शरीर की सबसे शक्तिशाली प्रतिक्रियाओं को सूक्ष्मता से नियंत्रित करने के तरीके खोज सकते हैं।
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