EGCG targeting JAK1/ STAT5 or STAT6 dampens pseudorabies virus replication via inhibiting BNIP3/caspase-3-dependent apoptosis

वायरस हमारे कोशिकाओं के भीतर की मशीनरी को हाईजैक करने में माहिर होते हैं, जिससे वे उन्हें अधिक वायरस कणों को बनाने वाली फैक्ट्रियों में बदल देते हैं। इस आक्रमण से बचने के लिए, कोशिकाओं के पास 'अपोप्टोसिस' (apoptosis) नामक एक अंतर्निहित आपातकालीन ब्रेक होता है। यह प्रोग्राम्ड सेल डेथ (नियोजित कोशिका मृत्यु) का एक रूप है, जो एक कोशिका का जानबूझकर किया गया आत्म-बलिदान है, जहाँ एक कोशिका अपने संचालन को बंद कर देती है और टूट जाती है ताकि वायरस पड़ोसी कोशिकाओं तक न फैल सके। यह एक मौलिक रक्षा तंत्र है, लेकिन वायरस और इस कोशिकीय आत्महत्या के बीच का संबंध जटिल है। कुछ वायरस इसे फैलने के लिए ट्रिगर करते हैं, जबकि अन्य इसे रोकने के लिए ब्लॉक करते हैं ताकि मेजबान कोशिका लंबे समय तक जीवित रह सके। वायरस इन आंतरिक स्विचों को वास्तव में कैसे मैनिपुलेट करता है, इसे समझना संक्रमणों को रोकने के नए तरीके विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से उन वायरसों के लिए जो जानवरों से मनुष्यों में आते हैं।

ऐसा ही एक वायरस है स्यूडोरेबिस वायरस (pseudorabies virus), एक रोगजनक जो स्वाभाविक रूप से सूअरों को संक्रमित करता है लेकिन हाल ही में मनुष्यों को संक्रमित करने की क्षमता भी दिखाई है, जिससे गंभीर आंखों और मस्तिष्क के संक्रमण होते हैं। हालांकि टीके मौजूद हैं, लेकिन इस वायरस के नए स्ट्रेन उभरे हैं जिन्हें नियंत्रित करना कठिन है। चीन में यांग्ज़ौ विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने इस बात की जांच की है कि यह वायरस संक्रमित कोशिकाओं के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है और क्या ग्रीन टी में पाया जाने वाला एक सामान्य प्राकृतिक यौगिक इसे रोक सकता है। उनका काम एक विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला पर केंद्रित है: एक सिग्नलिंग पाथवे जो स्विचों की एक श्रृंखला की तरह कार्य करता है, एक प्रोटीन जो कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करता है, और एक प्राकृतिक पदार्थ जो उन स्विचों को वापस सुरक्षा की ओर मोड़ने में सक्षम हो सकता है।

शोधकर्ताओं ने पिग किडनी कोशिकाओं के स्यूडोरेबिस वायरस से संक्रमित होने पर क्या होता है, इसका अवलोकन करके शुरुआत की। उन्होंने पाया कि वायरस वास्तव में कोशिकाओं को आत्महत्या करने के लिए ट्रिगर करता है, लेकिन वह ऐसा एक बहुत ही विशिष्ट मार्ग के माध्यम से करता है। वायरस 'कैस्पेज़-3' (caspase-3) नामक प्रोटीन को सक्रिय करता है, जो कोशिका मृत्यु की प्रक्रिया में अंतिम निष्पादक (executioner) है। हालांकि, यह सक्रियण अलगाव में नहीं होता है। वायरस 'BNIP3' नामक प्रोटीन के स्तर में उछाल भी लाता है, जो कोशिका के पावर प्लांट, माइटोकॉन्ड्रिया की बाहरी सतह पर स्थित होता है। अध्ययन ने दिखाया कि BNIP3 वायरस के लिए एक सहायक के रूप में कार्य करता है; जब BNIP3 का स्तर उच्च होता है, तो वायरस अधिक सफलतापूर्वक प्रतिकृति (replicate) बनाता है, और कोशिकाएं तेजी से मरती हैं। जब शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं से BNIP3 को हटा दिया, तो वायरस को प्रतिकृति बनाने में संघर्ष करना पड़ा, और कोशिकाएं लंबे समय तक जीवित रहीं। इससे पता चला कि वायरस वास्तव में इसे रोकने के बजाय, प्रसार के लिए इस आत्म-विनाश तंत्र पर निर्भर करता है।

यह समझने के लिए कि वायरस BNIP3 को चालू करने के लिए कैसे निर्देश देता है, टीम ने कोशिका के भीतर एक प्रमुख संचार नेटवर्क की जांच की जिसे JAK/STAT पाथवे कहा जाता है। यह नेटवर्क कोशिका के बाहर से अंदर तक संदेश भेजने के लिए जिम्मेदार है, जो अक्सर खतरों या विकास संकेतों के जवाब में होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि वायरस इस नेटवर्क को एक जटिल तरीके से हाईजैक करता है। यह JAK1 नामक एक संदेशवाहक की गतिविधि को बढ़ा देता है, जो फिर STAT1, STAT5 और STAT6 नामक कई अन्य संदेशवाहकों को सक्रिय करता है। आश्चर्यजनक रूप से, वायरस चौथे संदेशवाहक, STAT3 को भी दबा देता है। अध्ययन में पाया गया कि STAT5 और STAT6 वायरस के सहयोगी के रूप में कार्य करते हैं, जो BNIP3 को बढ़ाने और कोशिका को मृत्यु की ओर ले जाने में मदद करते हैं। इसके विपरीत, STAT1 एक रक्षक के रूप में कार्य करता है, जो कोशिका मृत्यु की प्रक्रिया को रोकने की कोशिश करता है, जबकि STAT3, सक्रिय होने पर, कोशिका की रक्षा करने में भी मदद करता है। वायरस चतुराई से सहायकों को बढ़ावा देता है और रक्षकों को चुप करा देता है।

शोधकर्ताओं ने एक संभावित समाधान का परीक्षण किया: एपिगैलोकैटेचिन गैलेट (epigallocatechin gallate), या EGCG, जो ग्रीन टी का मुख्य सक्रिय घटक है। पिछले कार्यों ने दिखाया था कि EGCG वायरस को रोक सकता है, लेकिन तंत्र स्पष्ट नहीं था। इस अध्ययन में, उन्होंने पाया कि EGCG कोशिका के संचार नेटवर्क के वायरस द्वारा हाईजैक किए जाने में हस्तक्षेप करके काम करता है। जब संक्रमण से पहले कोशिकाओं को EGCG से उपचारित किया गया, तो इस यौगिक ने वायरस को JAK1 संदेशवाहक की आवाज़ बढ़ाने से रोक दिया। परिणामस्वरूप, सहायक संदेशवाहकों STAT5 और STAT6 के स्तर गिर गए, जबकि सुरक्षात्मक संदेशवाहक STAT3 को उबरने की अनुमति मिली। क्योंकि वायरस अब STAT5 और STAT6 मार्गों को सक्रिय नहीं कर सका, इसलिए मृत्यु को बढ़ावा देने वाले प्रोटीन BNIP3 का स्तर कम रहा, और कोशिकाएं उस तीव्र आत्महत्या से नहीं गुजरीं जिसकी वायरस को प्रसार के लिए आवश्यकता थी।

परिणामों को सटीक सुनिश्चित करने के लिए अध्ययन ने अन्य संभावनाओं को सावधानीपूर्वक खारिज किया। उदाहरण के लिए, उन्होंने पुष्टि की कि वायरस Bax या साइटोक्रोम सी जैसे प्रोटीनों वाले एक अलग, अधिक सामान्य माइटोकॉन्ड्रियल आत्महत्या मार्ग पर निर्भर नहीं था; कोशिका मृत्यु पूरी तरह से BNIP3 और कैस्पेज़-3 मार्ग पर निर्भर थी। उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि क्या प्रभाव वायरस के एक विशिष्ट स्ट्रेन या संक्रमण के तरीके के लिए विशिष्ट था, और पाया कि यह तंत्र वायरस के क्लासिक और नए, अधिक खतरनाक स्ट्रेन दोनों के लिए समान था। इसके अलावा, विशिष्ट जीन को हटाने के लिए जेनेटिक टूल्स का उपयोग करके, उन्होंने सिद्ध किया कि STAT5 और STAT6 के बिना, वायरस कोशिका मृत्यु को ट्रिगर नहीं कर सकता है, और EGCG के बिना, वायरस इन मार्गों को सफलतापूर्वक मैनिपुलेट कर लेता है।

अंततः, यह शोध एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे स्यूडोरेबिस वायरस एक कोशिका को अपने प्रसार में सहायता के लिए खुद को नष्ट करने के लिए मजबूर करता है। यह दिखाता है कि वायरस केवल एक निष्क्रिय आक्रमणकारी नहीं है बल्कि कोशिका के आंतरिक सिग्नलिंग का एक सक्रिय मैनिपुलेटर है, जो विशेष रूप से BNIP3 को बढ़ाने के लिए JAK1/STAT5 और JAK1/STAT6 मार्गों को लक्षित करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि EGCG जैसे प्राकृतिक यौगिक इस संक्रमण से लड़ने के लिए शक्तिशाली उपकरण हो सकते हैं, न कि सीधे वायरस पर हमला करके, बल्कि कोशिका के प्राकृतिक संतुलन को बहाल करके और वायरस को अपने पलायन मार्ग को ट्रिगर करने से रोककर। यह वायरल संक्रमणों से लड़ने के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है, जो केवल वायरस के बजाय मेजबान कोशिका की रक्षाओं पर ध्यान केंद्रित करता है।