Targeted Cx43 deletion in podocytes or endothelial cells protects against experimental glomerulonephritis

किडनी शरीर के मास्टर फिल्टर के रूप में कार्य करती है, जो आवश्यक प्रोटीन और कोशिकाओं को उनके स्थान पर रखते हुए रक्त से अपशिष्ट को छानती है। यह नाजुक कार्य ग्लोमेरुली नामक सूक्ष्म समूहों में होता है, जो सूक्ष्म छलनी की तरह कार्य करते हैं। इस छलनी के रक्षक दो प्रकार की कोशिकाएं हैं: पोडोसाइट्स (podocytes), जो फिल्टरिंग केशिकाओं (capillaries) के चारों ओर उंगलियों की तरह लिपटी रहती हैं, और एंडोथेलियल कोशिकाएं (endothelial cells), जो उन केशिकाओं के अंदरूनी हिस्से में स्थित होती हैं। जब ये कोशिकाएं क्षतिग्रस्त होती हैं, तो फिल्टर टूट जाता है, जिससे प्रोटीन मूत्र में रिसने लगता है और सूजन तथा स्कारिंग (निशान बनने) की एक श्रृंखला शुरू हो जाती है जो किडनी फेलियर का कारण बन सकती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि जब किडनी की कोशिकाएं क्षतिग्रस्त होती हैं, तो वे गैप जंक्शन नामक सूक्ष्म चैनलों के माध्यम से अपने पड़ोसियों के साथ संवाद करती हैं। एक विशिष्ट प्रोटीन, जिसे कॉनेक्सिन 43 (Connexin 43) के रूप में जाना जाता है, इन चैनलों का निर्माण करता है। स्वस्थ किडनी में, यह प्रोटीन नगण्य होता है, लेकिन घायल किडनी में, इसका स्तर तेजी से बढ़ जाता है। बड़ा सवाल यह रहा है कि क्या संचार में यह उछाल किडनी को ठीक करने में मदद करता है या यह पास की कोशिकाओं तक संकट के संकेत फैलाकर वास्तव में नुकसान को और अधिक बढ़ा देता है।

फ्रांस में इनसेर्म (Inserm) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह पता लगाने के लिए इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया कि किडनी की एक विशिष्ट बीमारी के दौरान कॉनेक्सिन 43 की हानिकारक वृद्धि के लिए वास्तव में कौन सी कोशिकाएं जिम्मेदार हैं। उन्होंने ग्लोमेरुलोनफ्राइटिस (glomerulonephritis) के एक मॉडल का उपयोग किया, जो एक इम्यून-मीडिएटेड स्थिति है जहाँ शरीर की रक्षा प्रणाली किडनी के फिल्टरों पर हमला करती है, जिससे गंभीर सूजन आती है और फिल्टरिंग इकाइयों के भीतर अर्धचंद्राकार निशान (crescent-shaped scars) बन जाते हैं। अपने पिछले कार्य में, टीम ने दिखाया था कि कॉनेक्सिन 43 को ब्लॉक करने से सामान्यतः बीमारी की गति धीमी हो जाती है, लेकिन वे यह नहीं जानते थे कि अपराधी पोडोसाइट्स में प्रोटीन की उपस्थिति थी, एंडोथेलियल कोशिकाओं में, या दोनों में। उत्तर खोजने के लिए, उन्होंने चूहों के दो विशेष समूह बनाए। पहले समूह में, उन्होंने केवल पोडोसाइट्स से कॉनेक्सिन 43 जीन को हटा दिया। दूसरे समूह में, उन्होंने इसे केवल एंडोथेलियल कोशिकाओं से हटाया। फिर उन्होंने इन चूहों में किडनी की बीमारी उत्पन्न की और उनकी तुलना उन सामान्य चूहों से की जिनमें सभी कोशिकाओं में यह प्रोटीन मौजूद था।

परिणामों ने सुरक्षा की एक स्पष्ट कहानी उजागर की। जब शोधकर्ताओं ने सामान्य चूहों में बीमारी उत्पन्न की, तो जानवर जल्दी ही बीमार हो गए, जिसमें तरल पदार्थ के संचय के लक्षण और मूत्र में प्रोटीन के रिसाव में तीव्र उछाल देखा गया। बारहवें दिन तक, उनकी किडनी गंभीर रूप से क्षतिग्रस्त हो गई थी, जिसमें लगभग चालीस प्रतिशत फिल्टरिंग इकाइयां अर्धचंद्राकार निशानों से भर गई थीं, और उनकी रक्त रसायन पद्धति ने संकेत दिया कि अंग कार्य करने के लिए संघर्ष कर रहे थे। हालांकि, जिन चूहों में पोडोसाइट्स में कॉनेक्सिन 43 की कमी थी, उनकी स्थिति काफी बेहतर रही। हालांकि उनमें बीमारी विकसित हुई, लेकिन उनकी किडनी काफी कम क्षतिग्रस्त हुई। उनमें निशान कम थे, सूजन कम थी, और उनके रक्त में अपशिष्ट उत्पादों का स्तर सामान्य के बहुत करीब बना रहा। शोधकर्ताओं ने ऊतकों को सूक्ष्मदर्शी से देखकर इसकी पुष्टि की और पाया कि सुरक्षात्मक पोडोसाइट्स ने अपनी संरचनात्मक अखंडता बनाए रखी, जबकि सामान्य चूहों ने उस प्रमुख प्रोटीन को खो दिया जो फिल्टर को थामे रखता है।

सुरक्षा और भी नाटकीय थी जब शोधकर्ताओं ने एंडोथेलियल कोशिकाओं से कॉनेक्सिन 43 को हटाया। ये चूहे बीमारी के प्रति उल्लेखनीय प्रतिरोध दिखाते रहे। सामान्य चूहों के विपरीत, जिन्होंने तरल प्रतिधारण के कारण महत्वपूर्ण वजन बढ़ाया, एंडोथेलियल-कमी वाले चूहों का वजन बहुत कम बढ़ा। उनका प्रोटीन रिसाव काफी कम था, और उनकी किडनी की कार्यक्षमता लगभग पूरी तरह से बरकरार रही। जब वैज्ञानिकों ने इन चूहों की किडनी की जांच की, तो उन्होंने पाया कि अर्धचंद्राकार निशानों का निर्माण छह प्रतिशत से भी कम रह गया था, जो नियंत्रण समूह में देखी गई गंभीर क्षति के बिल्कुल विपरीत था। इसके अलावा, जो सूजन वाली कोशिकाएं आमतौर पर घायल किडनी में भर जाती हैं, उनकी संख्या बहुत कम थी, और निशान बनाने वाले रासायनिक संकेत मुश्किल से सक्रिय हुए थे। इससे पता चला कि एंडोथेलियल कोशिकाएं, चोट के दौरान कॉनेक्सिन 43 का उत्पादन करके, नुकसान के प्राथमिक एम्पलीफायर (प्रवर्धक) के रूप में कार्य कर रही थीं, जो किडनी में सूजन के संकेत को फैला रही थीं।

अध्ययन एक विशिष्ट तंत्र की ओर इशारा करता है जहाँ कॉनेक्सिन 43 का उछाल कोशिकाओं के बीच संकट के संकेतों के लिए एक पुल के रूप में कार्य करता है। घायल किडनी में, यह प्रोटीन कैल्शियम और सूजन संबंधी संदेशों को एक कोशिका से दूसरी कोशिका में स्वतंत्र रूप से गुजरने की अनुमति देता है, जिससे एक स्थानीय चोट एक व्यापक संकट में बदल जाती है। इन दोनों कोशिकाओं में से किसी एक से इस प्रोटीन को हटाकर, शोधकर्ताओं ने प्रभावी रूप से उन तारों को काट दिया जो अलार्म फैला रहे थे, जिससे सूजन को अनियंत्रित होने से रोका जा सका। डेटा ने दिखाया कि जबकि पोडोसाइट्स से प्रोटीन हटाने से मदद मिली, एंडोथेलियल कोशिकाओं से इसे हटाने से एक मजबूत ढाल मिली, जिसने बीमारी के सभी मापे गए संकेतों में वृद्धि को लगभग समाप्त कर दिया। यह इंगित करता है कि एंडोथेलियल कोशिकाएं इस मॉडल में किडनी फेलियर की ओर ले जाने वाली सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को संचालित करने में प्रमुख भूमिका निभाती हैं।

ये निष्कर्ष कॉनेक्सिन 43 को केवल एक दर्शक के बजाय किडनी की चोट के एक केंद्रीय चालक के रूप में स्थापित करते हैं। शोध सुझाव देता है कि प्रोटीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति (overexpression) एक सहायक मरम्मत तंत्र नहीं बल्कि एक हानिकारक तंत्र है जो ऊतक क्षति को तेज करता है। अध्ययन पुष्टि करता है कि इस प्रोटीन को लक्षित करना ग्लोमेरुलर रोगों के उपचार के लिए एक व्यवहार्य रणनीति हो सकती है, जिसमें विशेष रूप से एंडोथेलियल कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित किया गया है। हालांकि प्रयोग चूहों पर किए गए थे और बीमारी तीव्र (acute) थी, परिणाम यह स्पष्ट मानचित्र प्रदान करते हैं कि किडनी फेलियर के दौरान कोशिकीय संचार कैसे गलत हो सकता है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि इन विशिष्ट चैनलों के माध्यम से सूजन संबंधी संकेतों के प्रसार को रोकना किडनी की फिल्टरिंग क्षमता को सुरक्षित रख सकता है और क्रोनिक बीमारी की प्रगति को रोक सकता है।