Luteolin antagonises human 5-HT3A receptor function through a non-competitive and voltage-independent mechanism

मानव शरीर के भीतर, रासायनिक संदेशों की एक निरंतर धारा मस्तिष्क और तंत्रिकाओं को एक-दूसरे से बात करने में मदद करती है। सबसे महत्वपूर्ण संदेशवाहकों में से एक सेरोटोनिन नामक अणु है, जो मूड, पाचन और मतली (जी मिचलाने) के अहसास को नियंत्रित करने में मदद करता है। इन संदेशों को प्राप्त करने के लिए, कोशिकाएं अपनी सतह पर सूक्ष्म प्रोटीन द्वारों का उपयोग करती हैं जो दरवाजों की तरह खुलते और बंद होते हैं। जब सेरोटोनिन पहुँचता है, तो यह इन दरवाजों को धकेल कर खोल देता है, जिससे कोशिका के माध्यम से बिजली प्रवाहित होने लगती है और एक प्रतिक्रिया शुरू होती है। इन द्वारों के बीच, 5-HT3A रिसेप्टर के रूप में जाना जाने वाला एक विशिष्ट प्रकार अद्वितीय है क्योंकि यह तेज़ संकेतों के लिए एक सीधे स्विच के रूप में कार्य करता है। ये रिसेप्टर्स उल्टी की इच्छा को नियंत्रित करने और आंत से मस्तिष्क तक संवेदी जानकारी भेजने के लिए महत्वपूर्ण हैं, जो उन्हें कीमोथेरेपी से प्रेरित बीमारी और पाचन संबंधी विकारों के इलाज के लिए दवाओं का एक प्राथमिक लक्ष्य बनाते हैं। जबकि वैज्ञानिकों ने लंबे समय से अध्ययन किया है कि सिंथेटिक दवाएं इन द्वारों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं, प्राकृतिक पौधों के यौगिक इन पर कैसे प्रभाव डाल सकते हैं, यह काफी हद तक एक रहस्य बना हुआ है।

दक्षिण कोरिया में चोननाम नेशनल यूनिवर्सिटी और डोंगशिन यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह जांचने के लिए हाथ में लिया कि क्या ल्यूटोलिन, जो सब्जियों, फलों और जड़ी-बूटियों में पाया जाने वाला एक सामान्य प्राकृतिक यौगिक है, सीधे इन सेरोटोनिन द्वारों को प्रभावित कर सकता है। ल्यूटोलिन अपने व्यापक स्वास्थ्य लाभों के लिए जाना जाता है, जिसमें सूजन-रोधी और एंटीऑक्सीडेंट गुण शामिल हैं, लेकिन तंत्रिका कोशिकाओं के चैनलों पर इसकी सीधी क्रिया को अच्छी तरह से समझा नहीं गया था। वैज्ञानिक यह देखना चाहते थे कि क्या यह पादप रसायन रिसेप्टर की खुलने की क्षमता को रोक सकता है, और यदि ऐसा है, तो यह इसे कैसे प्रबंधित करता है। इसका उत्तर खोजने के लिए, वे एक क्लासिक प्रयोगशाला पद्धति की ओर मुड़े जो जीवित कोशिकाओं में विद्युत गतिविधि के सटीक अवलोकन की अनुमति देती है। उन्होंने लैब में मेंढक के अंडों को उगाया और उनमें मानव 5-HT3A रिसेप्टर्स बनाने के लिए आनुवंशिक निर्देश इंजेक्ट किए। एक बार जब अंडे तैयार हो गए, तो शोधकर्ताओं ने सेरोटोनिन लागू किया ताकि विद्युत प्रवाह देखा जा सके, और फिर ल्यूटोलिन पेश किया ताकि देखा जा सके कि क्या होता है।

परिणाम स्पष्ट और तत्काल थे। जब शोधकर्ताओं ने मिश्रण में ल्यूटोलिन मिलाया, तो सेरोटोनिन द्वारा उत्पन्न विद्युत धारा काफी कम हो गई। इस यौगिक ने द्वार को सक्रिय नहीं किया; इसके बजाय, इसने एक शक्तिशाली ब्रेक के रूप में कार्य किया, जो सेरोटोनिन की उपस्थिति में भी रिसेप्टर को खुलने से रोकता है। यह अवरोध मजबूत था, शोधकर्ताओं ने पाया कि ल्यूटोलिन की केवल 6.9 माइक्रोमोलर सांद्रता ही रिसेप्टर की गतिविधि को आधा करने के लिए पर्याप्त थी। यह प्रभाव प्रतिवर्ती (reversible) था, जिसका अर्थ है कि जब ल्यूटोलिन को धोकर हटा दिया गया, तो रिसेप्टर्स सामान्य कार्य करने लगे, जो एक अस्थायी और गैर-विनाशकारी संपर्क का सुझाव देता है।

यह समझने के लिए कि ल्यूटोलिन ने वास्तव में कैसे काम किया, टीम ने यह देखा कि क्या यह एक विशिष्ट दवा की तरह व्यवहार करता है जो सेरोटोनिन के समान स्थान के लिए प्रतिस्पर्धा करती है, या क्या इसने एक अलग रणनीति अपनाई। उन्होंने विभिन्न विद्युत वोल्टेज पर रिसेप्टर का परीक्षण किया और पाया कि ल्यूटोलिन की अवरोधक शक्ति नहीं बदली, चाहे कोशिका झिल्ली के पार विद्युत आवेश कुछ भी हो। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि ल्यूटोलिन केवल चैनल के बीच के छेद को कॉर्क की तरह बंद कर रहा था। इसके अलावा, जब उन्होंने सेरोटोनिन की मात्रा बढ़ाई, तो वे ल्यूटोलिन द्वारा उत्पन्न अवरोध को दूर नहीं कर सके। इससे संकेत मिला कि ल्यूटोलिन सेरोटोनिन के साथ उसके प्रवेश बिंदु के लिए संघर्ष नहीं कर रहा था। इसके बजाय, ऐसा प्रतीत हुआ कि यह रिसेप्टर के एक अलग स्थान पर बंध जाता है, जिससे द्वार का आकार इस तरह बदल जाता है कि सेरोटोनिन की कितनी भी मात्रा मौजूद हो, वह कुशलता से नहीं खुल पाता। इस प्रकार की क्रिया को 'नॉन-कॉम्पिटिटिव इनहिबिशन' (गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोध) कहा जाता है।

यह पता लगाने के लिए कि ल्यूटोलिन ठीक किस स्थान पर रिसेप्टर से जुड़ा था, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडलिंग को आनुवंशिक इंजीनियरिंग के साथ जोड़ा। उन्होंने एक डिजिटल सिमुलेशन का उपयोग किया ताकि यह अनुमान लगाया जा सके कि ल्यूटोलिन का अणु रिसेप्टर की सतह पर सबसे अच्छी तरह कहाँ फिट होगा। कंप्यूटर ने सुझाव दिया कि ल्यूटोलिन रिसेप्टर के शीर्ष के पास एक पॉकेट में बैठता है, जहाँ दो विशिष्ट निर्माण खंड, या अमीनो एसिड, जिनका नाम I66 और W178 है, स्थित हैं। इसे साबित करने के लिए, वैज्ञानिकों ने रिसेप्टर के उत्परिवर्तित (mutant) संस्करण बनाए जहाँ उन्होंने इन विशिष्ट निर्माण खंडों को दूसरों के साथ बदल दिया। जब उन्होंने इन संशोधित रिसेप्टर्स का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि I66 या W178 को बदलने से रिसेप्टर ल्यूटोलिन के प्रति बहुत कम संवेदनशील हो गया। वास्तव में, जब दोनों को बदल दिया गया, तो रिसेप्टर की ल्यूटोलिन द्वारा ब्लॉक होने की क्षमता लगभग पूरी तरह से समाप्त हो गई। इसने पुष्टि की कि प्रोटीन के ये दो विशिष्ट भाग ल्यूटोलिन को अपना काम करने के लिए आवश्यक हैं।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि ल्यूटोलिन मानव 5-HT3A रिसेप्टर का एक शक्तिशाली और विशिष्ट अवरोधक है। यह रिसेप्टर के बाहरी हिस्से पर एक विशिष्ट स्थान पर बंधकर, जिसमें अमीनो एसिड I66 और W178 शामिल हैं, काम करता है और सेरोटोनिन के साथ सीधे प्रतिस्पर्धा किए बिना चैनल को खुलने से रोकता है। यह खोज एक प्रसिद्ध पादप यौगिक के लिए एक नए आणविक लक्ष्य की पहचान करती है और सुझाव देती है कि ल्यूटोलिन जैसे प्राकृतिक फ्लेवोनोइड्स सीधे तंत्रिका तंत्र के विद्युत संकेतों को प्रभावित कर सकते हैं। हालांकि यह शोध एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और अभी तक यह पुष्टि नहीं करता है कि मानव शरीर में यह कैसे होता है, लेकिन यह एक स्पष्ट संरचनात्मक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि कैसे एक प्राकृतिक पदार्थ मतली और आंत के संवेदन से जुड़े एक महत्वपूर्ण जैविक स्विच को नियंत्रित कर सकता है।