Conserved allosteric regulation of Frizzled-Dishevelled coupling by phosphatidylinositol-bisphosphate
यह अध्ययन फ्रिज़ल्ड (Frizzled) रिसेप्टर्स में एक संरक्षित PIP2 बाइंडिंग साइट की पहचान करता है जो एक सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्युलेटर के रूप में कार्य करता है, जो WNT सिग्नलिंग को विनियमित करने के लिए फ्रिज़ल्ड और डिसहेवल (Dishevelled) के बीच युग्मन (coupling) को बढ़ाता है।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, संकेतों का एक जटिल नेटवर्क निरंतर विकास, मरम्मत और स्वस्थ ऊतकों के रखरखाव को निर्देशित करता है। इन प्रणालियों में सबसे महत्वपूर्ण में से एक Wnt सिग्नलिंग पाथवे है, जो एक संचार रेखा है जो कोशिकाओं को बताती है कि कब विभाजित होना है, कब हिलना है और कब विशिष्ट बनना है। यह प्रणाली दो प्रमुख खिलाड़ियों पर निर्भर करती है: कोशिका की सतह पर स्थित फ्रिज़लड (Frizzled) नामक एक रिसेप्टर प्रोटीन, और कोशिका के भीतर डिशेवेल्ड (Dishevelled) नामक एक मैसेंजर प्रोटीन। जब कोशिका के बाहर से एक सिग्नल अणु फ्रिज़लड रिसेप्टर से जुड़ता है, तो उसे बातचीत शुरू करने के लिए कोशिका की आंतरिक दीवार पर डिशेवेल्ड मैसेंजर को नियुक्त करना होता है। दशकों तक, वैज्ञानिक समझते थे कि यह भर्ती आवश्यक थी, लेकिन यह रहस्य बना रहा कि ये दोनों प्रोटीन वास्तव में एक-दूसरे में कैसे लॉक होते हैं। यह प्रक्रिया ज्ञात थी कि कोशिका झिल्ली (cell membrane) पर निर्भर करती है, जो एक वसायुक्त अवरोध है जो प्रत्येक कोशिका को घेरे रहती है, लेकिन इस हाथ मिलाने (handshake) की प्रक्रिया में झिल्ली के रासायनिक घटकों की विशिष्ट भूमिका स्पष्ट नहीं थी।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस छिपे हुए तंत्र को उजागर किया है, जिससे पता चला है कि एक विशिष्ट प्रकार का वसा अणु इन दोनों को जोड़ने के लिए एक महत्वपूर्ण सहायक के रूप में कार्य करता है। उन्नत इमेजिंग, कंप्यूटर सिमुलेशन और सेल प्रयोगों के संयोजन का उपयोग करते हुए, उन्होंने खोजा कि फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-बिसफॉस्फेट (phosphatidylinositol-bisphosphate), या PIP2 नामक एक आवेशित लिपिड अणु सीधे फ्रिज़लड रिसेप्टर से जुड़ता है। यह बंधन केवल प्रोटीनों को अपनी जगह पर ही नहीं थामे रखता; बल्कि यह रिसेप्टर के आकार को इस तरह बदल देता है जिससे डिशेवेल्ड मैसेंजर के जुड़ना बहुत आसान हो जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस विशिष्ट वसा अणु के बिना, रिसेप्टर और मैसेंजर के बीच का संबंध कमजोर और अस्थिर होता है। इसके साथ, दोनों प्रोटीन एक मजबूत, कार्यात्मक इकाई बनाते हैं जो सिग्नल को प्रभावी ढंग से प्रसारित कर सकती है। यह खोज बताती है कि PIP2 इस परिवार के रिसेप्टर्स के लिए एक सार्वभौमिक स्विच के रूप में कार्य करता है, उन्हें केवल तभी सक्रिय सिग्नलिंग मशीन में बदल देता है जब सही रासायनिक वातावरण मौजूद हो।
इस तंत्र को उजागर करने के लिए, वैज्ञानिकों ने पहले एक सिम्युलेटेड सेल मेम्ब्रेन के भीतर फ्रिज़लड रिसेप्टर और डिशेवेल्ड मैसेंजर के बीच होने वाली परस्पर क्रिया का एक विस्तृत कंप्यूटर मॉडल बनाया। उन्होंने देखा कि ये प्रोटीन समय के साथ कैसे व्यवहार करते हैं, और गौर किया कि एक विशिष्ट वसा अणु, PIP2, लगातार रिसेप्टर के एक छोटे, आवेशित पॉकेट (pocket) में इकट्ठा होता है, जो इसके दो आंतरिक हेलिक्स के बीच स्थित है। यह पॉकेट धनावेशित अमीनो एसिड से ढका होता है, जो स्वाभाविक रूप से PIP2 अणु के ऋणावेशित सिर (head) को आकर्षित करता है। सिमुलेशन ने दिखाया कि जब PIP2 इस पॉकेट में स्थिर हुआ, तो इसने रिसेप्टर और मैसेंजर के बीच के संबंध को सुदृढ़ किया। वास्तविक दुनिया में इसकी पुष्टि करने के लिए, टीम ने मानव फ्रिज़लड रिसेप्टर और डिशेवेल्ड मैसेंजर को शुद्ध किया और उन्हें लिपिड से बने छोटे, कृत्रिम बुलबुलों के भीतर पुनर्गठित किया जो कोशिका झिल्ली की नकल करते हैं। फिर उन्होंने एक जटिल का त्रि-आयामी स्नैपशॉट लेने के लिए क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (cryo-electron microscopy) नामक एक शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग किया। उच्च स्तर के विवरण के साथ प्राप्त चित्र ने प्रोटीनों को उनकी सक्रिय अवस्था में दिखाया और ठीक वहीं एक छोटा, अस्पष्ट घनत्व वाला धब्बा (blob of density) प्रकट किया जहाँ कंप्यूटर मॉडल ने भविष्यवाणी की थी कि PIP2 अणु बैठेगा।
शोधकर्ताओं ने फिर यह परीक्षण किया कि क्या वह धब्बा वास्तव में PIP2 अणु था और क्या प्रोटीनों के मिलकर काम करने के लिए यह आवश्यक था। उन्होंने फ्रिज़लड रिसेप्टर में उत्परिवर्तन (mutation) किया, उन विशिष्ट अमीनो एसिड को बदला जो आवेशित पॉकेट बनाते थे ताकि देखा जा सके कि क्या होता है। जब इन प्रमुख अवशेषों (residues) को बदल दिया गया, तो रिसेप्टर मैसेंजर प्रोटीन को पकड़ने की अपनी क्षमता खो बैठा, भले ही रिसेप्टर स्वयं कोशिका की सतह पर मौजूद था। इसने पुष्टि की कि वह पॉकेट इस परस्पर क्रिया के लिए आवश्यक था। एक जीवित कोशिका में इस प्रक्रिया को देखने के लिए, टीम ने एक ऐसी तकनीक का उपयोग किया जो ऊर्जा के हस्तांतरण को देखकर दो अणुओं के बीच की निकटता को मापती है। उन्होंने फ्रिज़लड रिसेप्टर को एक फ्लोरोसेंट प्रोटीन के साथ टैग किया और PIP2 का एक संस्करण पेश किया जो अलग रंग के साथ चमकता था। जब रिसेप्टर और PIP2 करीब थे, तो ऊर्जा का हस्तांतरण बदल गया, जिससे सिद्ध हुआ कि PIP2 अणु वास्तव में एक जीवित कोशिका में सीधे रिसेप्टर से बंध रहा था। जब शोधकर्ताओं ने बाइंडिंग पॉकेट को उत्परिवर्तित किया, तो यह परस्पर क्रिया गायब हो गई, जिससे पुष्टि हुई कि PIP2 उसी विशिष्ट स्थान पर बंध रहा था।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि यह बाइंडिंग घटना प्रोटीन के शेष भाग में सिग्नल कैसे भेजती है। प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के भीतर परमाणुओं की गति का विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि PIP2 की उपस्थिति ने प्रोटीन के कंपन और गति के तरीके को बदल दिया। ये परिवर्तन बाइंडिंग पॉकेट से लेकर रिसेप्टर की बाहरी सतह तक लहरों की तरह फैले, जो यह सुझाव देते हैं कि वसा अणु एक एलोस्टेरिक मॉड्युलेटर (allosteric modulator) के रूप में कार्य करता है। सरल शब्दों में, इसका अर्थ है कि एक स्थान पर PIP2 का बंधन प्रोटीन के दूसरे दूरस्थ स्थान के आकार और व्यवहार को बदल देता है, जिससे प्रभावी रूप से रिसेप्टर को "ऑन" करने और मैसेंजर को नियुक्त करने के लिए तैयार करने का काम होता है। यह तंत्र विभिन्न प्रकार के फ्रिज़लड रिसेप्टर्स में संरक्षित प्रतीत होता है, जो यह सुझाव देता है कि यह इस पूरे प्रोटीन परिवार के कार्य करने का एक मौलिक नियम है। ये निष्कर्ष इस पिछली धारणा को उलट देते हैं कि PIP2 केवल एक चिपचिपी सतह थी जिस पर मैसेंजर उतर सके; इसके बजाय, यह एक सीधा भागीदार है जो कनेक्शन को सक्षम करने के लिए रिसेप्टर से जुड़ता है। एक साधारण वसा अणु कैसे एक जटिल सिग्नलिंग पाथवे को नियंत्रित कर सकता है, इस बारे में समझ की यह नई समझ, यह सोचने के नए द्वार खोलती है कि कोशिकाएं कैसे संवाद करती हैं और बीमारी के दौरान इन प्रक्रियाओं को कैसे सुधारा जा सकता है।
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