Network-Guided Systems Biology Prioritizes Regulatory Modulators, Potential Drug Targets, and Multi-Target Natural Candidate Compounds for Diabetic Nephropathy
यह अध्ययन डायबिटिक नेफ्रोपैथी में प्रमुख नियामक मॉड्यूल की पहचान करने और संभावित मल्टी-टारगेट प्राकृतिक चिकित्सीय उम्मीदवारों के रूप में एर्गोस्टेन-प्रकार के स्टेरॉयड को प्राथमिकता देने के लिए ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण, नेटवर्क पुनर्निर्माण और वर्चुअल स्क्रीनिंग को संयोजित करने वाले एक एकीकृत सिस्टम्स बायोलॉजी दृष्टिकोण का उपयोग करता है।
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मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी (diabetic nephropathy) मधुमेह की एक गंभीर जटिलता है जो गुर्दों को नुकसान पहुँचाती है, जिससे अक्सर किडनी फेलियर हो जाता है। यह तब उत्पन्न होती है जब उच्च रक्त शर्करा का स्तर हानिकारक घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है, जिसमें दीर्घकालिक सूजन और स्कार टिश्यू (निशान वाले ऊतक) का निर्माण शामिल है। आणविक स्तर पर, यह क्षति विशिष्ट जीनों द्वारा संचालित होती है जो अत्यधिक सक्रिय हो जाते हैं, जिससे ऐसे जैविक मार्ग सक्रिय हो जाते हैं जो कोशिकाओं को विनाशकारी व्यवहार करने के लिए प्रेरित करते हैं। क्योंकि ये अत्यधिक सक्रिय जीन एक अनियंत्रित इंजन की तरह कार्य करते हैं, इसलिए वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह जताया है कि उन्हें धीमा करने वाले अणुओं को खोजने से इस बीमारी को रोका जा सकता है। हालाँकि, मानव शरीर कनेक्शनों का एक जटिल जाल है, और किसी एकल जीन को लक्षित करना अक्सर विफल रहता है क्योंकि रोग परस्पर क्रिया करने वाले संकेतों के एक नेटवर्क द्वारा बनाए रखा जाता है। एक बेहतर समाधान खोजने के लिए, शोधकर्ता सिस्टम बायोलॉजी (systems biology) की ओर मुड़ रहे हैं, जो एक ऐसा क्षेत्र है जो इन जटिल नेटवर्क का मानचित्रण करता है ताकि यह समझा जा सके कि पूरा सिस्टम कैसे कार्य करता है, न कि केवल अलग-अलग हिस्सों को देखा जाता है। जीन गतिविधि के कंप्यूटर मॉडल को प्राकृतिक यौगिकों की खोज के साथ जोड़कर, वैज्ञानिक ऐसे ड्रग्स की पहचान करने की आशा करते हैं जो एक साथ नेटवर्क के कई हिस्सों को शांत कर सकें, जिससे जटिल रोगों के उपचार का अधिक प्रभावी तरीका मिल सके।
हाल ही में एक अध्ययन में, इलाहाबाद विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने नए चिकित्सीय उम्मीदवारों को खोजने के लिए मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी पर इस नेटवर्क-निर्देशित दृष्टिकोण को लागू किया। उन्होंने मानव किडनी बायोप्सी से प्राप्त आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके शुरुआत की, जिसमें स्वस्थ व्यक्तियों और उन्नत मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी से पीड़ित व्यक्तियों के नमूनों की तुलना की गई। इस तुलना से हजारों जीन प्रकट हुए जो अलग तरह से व्यवहार कर रहे थे, जिसमें विशेष ध्यान उन 1,484 जीनों पर दिया गया जो बहुत अधिक सक्रिय (overactive) थे। शोधकर्ताओं ने तर्क दिया कि ये अत्यधिक सक्रिय जीन उन हाइपरएक्टिव पैथोलॉजिकल कैस्केड्स का प्रतिनिधित्व करते हैं जो रोग को चला रहे हैं, जिससे वे निषेध (inhibition) के लिए सबसे तार्किक लक्ष्य बन जाते हैं। उन्होंने उन जीनों को हटा दिया जो कम सक्रिय थे, क्योंकि उन्हें बहाल करने के लिए एक अलग प्रकार के उपचार की आवश्यकता होगी, और अपना ध्यान उन पर केंद्रित किया जो अनियंत्रित रूप से चल रहे थे।
इन अत्यधिक सक्रिय जीनों की इस विशाल सूची को समझने के लिए, टीम ने उन्हें इस आधार पर समूहों (clusters) में व्यवस्थित किया कि वे एक साथ कैसे चलते हैं, ठीक वैसे ही जैसे लोगों की भीड़ को इस आधार पर समूहों में छाँटा जाता है कि वे किससे बात कर रहे हैं। उन्होंने 75 विशिष्ट समूहों की पहचान की और फिर उन समूहों की तलाश की जो सबसे अधिक मजबूती से जुड़े हुए थे और जिनमें मेटाबॉलिक ड्रग्स के ज्ञात लक्ष्य शामिल थे। इस प्रक्रिया ने क्षेत्र को सबसे जैविक रूप से प्रासंगिक मॉड्यूल तक सीमित कर दिया। इसके बाद उन्होंने एक विस्तृत मानचित्र बनाया कि इन जीनों द्वारा उत्पादित प्रोटीन एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। इस मानचित्र ने एक सघन नेटवर्क का खुलासा किया जहाँ कुछ प्रोटीन केंद्रीय केंद्रों (hubs) के रूप में कार्य करते हैं, जो सिस्टम के कई विभिन्न हिस्सों को जोड़ते हैं। इन केंद्रोंों में प्रतिरक्षा सक्रियण (immune activation), सूजन संबंधी संकेतन (inflammatory signaling), और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (extracellular matrix - वह संरचनात्मक ढांचा जो कोशिकाओं को एक साथ रखता है) के संगठन में शामिल प्रोटीन शामिल थे। इस नेटवर्क के प्रमुख खिलाड़ियों में CD4, CCR7, CSF1R और SYK जैसे प्रोटीन शामिल थे, जो रोग की प्रक्रिया के महत्वपूर्ण समन्वयकर्ता प्रतीत होते थे।
शोधकर्ता केवल प्रोटीन के मानचित्रण तक ही नहीं रुके; उन्होंने यह भी जांचा कि उन्हें कौन नियंत्रित कर रहा है। उन्होंने एक नियामक नेटवर्क (regulatory network) का निर्माण किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स (transcription factors)—जो जीन अभिव्यक्ति के लिए मास्टर स्विच के रूप में कार्य करते हैं—और माइक्रोआरएनए (microRNAs)—जो जीन गतिविधि को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित करते हैं—इन केंद्रों को संचालित कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स का एक छोटा समूह, जिसमें NFKB1, RELA, SP1 और STAT3 शामिल हैं, प्रतिरक्षा और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं के एक व्यापक कार्यक्रम का संचालन कर रहा था। इसी तरह, विशिष्ट माइक्रोआरएनए की पहचान प्रमुख मॉड्युलेटर्स के रूप में की गई जो एक साथ कई रोग-संबंधी जीनों को प्रभावित कर सकते थे। इस बहु-स्तरीय दृश्य ने सुझाव दिया कि रोग नियमन के एक मजबूत, परस्पर जुड़े सिस्टम द्वारा बनाए रखा जाता है, जो यह समझाता है कि सरल, एकल-लक्ष्य उपचार अक्सर स्थायी राहत प्रदान करने में संघर्ष क्यों करते हैं।
इस रोग के इस व्यापक मानचित्र के साथ, टीम उपचार की खोज की ओर बढ़ी। उन्होंने पौधों से प्राप्त प्राकृतिक यौगिकों पर ध्यान केंद्रित किया, यह तर्क देते हुए कि इन पदार्थों का विकास जैविक प्रणालियों के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए हुआ है और वे एक साथ कई लक्ष्यों को नियंत्रित करने में सक्षम हो सकते हैं। उन्होंने 2,76,000 से अधिक पादप-व्युत्पन्न यौगिकों के एक विशाल पुस्तकालय से शुरुआत की और उन यौगिकों को खोजने के लिए कठोर फिल्टर लागू किए जो सबसे प्रभावी और सुरक्षित होने की संभावना रखते थे। उन्होंने उन यौगिकों को हटा दिया जो बहुत बड़े थे, जिनमें ड्रग-लाइक गुणों की कमी थी, या जो अणुओं के उन वर्गों से संबंधित थे जिनके बायोएक्टिव होने की संभावना कम थी। इस प्रक्रिया ने उनकी सूची को 640 उच्च-विश्वास वाले उम्मीदवारों तक कम कर दिया, जिनमें फ्लेवोनोइड्स, एल्कलॉइड्स और टेरपेनोइड्स शामिल थे।
अंतिम चरण में उनके नेटवर्क में पहचाने गए 29 सबसे महत्वपूर्ण प्रोटीन लक्ष्यों से इन 640 प्राकृतिक यौगिकों के जुड़ने की क्षमता का परीक्षण करने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया गया। यह वर्चुअल स्क्रीनिंग, जिसे मॉलिक्यूलर डॉकिंग (molecular docking) कहा जाता है, ने शोधकर्ताओं को यह अनुमान लगाने की अनुमति दी कि कौन से यौगिक रोग-संचालित प्रोटीनों के सक्रिय स्थलों में मजबूती से फिट बैठेंगे। उन्होंने अंतःक्रियाओं को मैप करने के लिए 18,000 से अधिक सिमुलेशन चलाए। परिणामों ने एर्गोस्टेन-टाइप स्टेरॉयड (ergostane-type steroids) के एक विशिष्ट समूह को सबसे आशाजनक उम्मीदवारों के रूप में उजागर किया। LTS0003161, LTS0144363 और LTS0182645 सहित इनमें से कई स्टेरॉयड ने एक साथ कई अलग-अलग प्रोटीन लक्ष्यों से मजबूती से जुड़ने की क्षमता दिखाई। वास्तव में, शीर्ष उम्मीदवारों ने रोग नेटवर्क में शामिल नौ अलग-अलग प्रोटीनों तक के साथ परस्पर क्रिया करने की क्षमता प्रदर्शित की।
अध्ययन बताता है कि ये एर्गोस्टेन-टाइप स्टेरॉयड मल्टी-टारगेट एंटागोनिस्ट (multi-target antagonists) के रूप में कार्य कर सकते हैं, जिसका अर्थ है कि वे मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी को चलाने वाले कई हाइपरएक्टिव मार्गों को एक साथ धीमा कर सकते हैं। सूजन, प्रतिरक्षा संकेतन और फाइब्रोसिस से जुड़े प्रोटीनों के साथ जुड़कर, ये प्राकृतिक यौगिक संभावित रूप से केवल एक लक्ष्य को हिट करने के लिए डिज़ाइन किए गए ड्रग्स की तुलना में अधिक व्यापक चिकित्सीय दृष्टिकोण प्रदान कर सकते हैं। हालाँकि, शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि ये निष्कर्ष कंप्यूटर सिमुलेशन और नेटवर्क विश्लेषण पर आधारित हैं। हालांकि डेटा एक मजबूत, डेटा-संचालित परिकल्पना प्रदान करता है, लेकिन इन यौगिकों की वास्तविक जैविक गतिविधि और सुरक्षा का जीवित कोशिकाओं या जानवरों में अभी तक परीक्षण नहीं किया गया है। यह कार्य एक रोडमैप के रूप में कार्य करता है, जो विशिष्ट आणविक लक्ष्यों और प्राकृतिक उम्मीदवारों की पहचान करता है जिन्हें आगे के प्रयोगात्मक सत्यापन की आवश्यकता है ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे वास्तव में इस दुर्बल करने वाली स्थिति के लिए प्रभावी उपचार बन सकते हैं।
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