SLC25A37, FKBP8, and PHOSPHO1 Emerge as Reproducible Core Biomarkers of Acute Myeloid Leukemia Through Integrative Machine Learning
RNA-seq डेटा का विश्लेषण करने वाले एक एकीकृत मशीन लर्निंग पाइपलाइन के माध्यम से, इस अध्ययन ने एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया के लिए एक पुनरुत्पादक छह-जीन बायोमार्कर सिग्नेचर की पहचान की है, जिसमें SLC25A37, FKBP8, और PHOSPHO1 कई कोहॉर्ट्स में सबसे सुसंगत कोर जीन के रूप में उभरे हैं।
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ल्यूकेमिया रक्त और अस्थि मज्जा (बोन मैरो) का कैंसर है, जो हमारी हड्डियों के भीतर का स्पंजी ऊतक है जहाँ नई रक्त कोशिकाएँ जन्म लेती हैं। एक स्वस्थ शरीर में, यह कारखाना विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं की एक निरंतर धारा का उत्पादन करता है, जिनमें से प्रत्येक का एक विशिष्ट कार्य होता है, जैसे ऑक्सीजन ले जाना या संक्रमण से लड़ना। एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया, या AML, इस बीमारी का एक विशेष रूप से आक्रामक रूप है जहाँ कारखाना अटक जाता है। उपयोगी कोशिकाओं में परिपक्व होने के बजाय, अपरिपक्व पूर्ववर्ती, जिन्हें ब्लास्ट्स कहा जाता है, अनियंत्रित रूप से बढ़ते हैं और स्वस्थ कोशिकाओं को बाहर कर देते हैं। यह अवरोध शरीर को जीवित रहने के लिए आवश्यक रक्त कोशिकाओं को बनाने से रोकता है। हालांकि डॉक्टर इस बीमारी की पहचान कर सकते हैं, लेकिन अलग-अलग रोगियों में इसे सामान्य अस्थि मज्जा से अलग करने का एक सरल, विश्वसनीय तरीका खोजना कठिन रहा है। यह बीमारी जटिल है, जिसमें कई अलग-अलग आनुवंशिक विविधताएं हैं, जिससे एक ऐसे एकल सेट को निर्धारित करना कठिन हो जाता है जो सभी के लिए काम करे।
एक शोधकर्ता ने इन कोशिकाओं के भीतर मौजूद आनुवंशिक निर्देशों को देखकर इस समस्या को हल करने का लक्ष्य रखा। प्रत्येक कोशिका में जीन का एक विशाल पुस्तकालय होता है, और किसी भी क्षण पढ़े जाने वाले विशिष्ट निर्देश—जिसे जीन एक्सप्रेशन (जीन अभिव्यक्ति) कहा जाता है—उस कोशिका की स्थिति के लिए एक फिंगरप्रिंट की तरह कार्य करते हैं। AML में, यह फिंगरप्रिंट विकृत हो जाता है। शोधकर्ता एक छोटे, सुसंगत समूह वाले जीन खोजना चाहता था जो बीमारी के विशिष्ट उपप्रकार के बावजूद, हमेशा चालू या बंद रहते हों। ऐसा करने के लिए, उन्होंने कंप्यूटर विज्ञान और जीव विज्ञान के एक शक्तिशाली संयोजन का सहारा लिया। उन्होंने एक कंप्यूटर को प्रशिक्षित करने के लिए रोगियों और स्वस्थ स्वयंसेवकों के एक छोटे समूह से आनुवंशिक डेटा एकत्र किया, और फिर अपने निष्कर्षों का परीक्षण रोगियों के एक बहुत बड़े, स्वतंत्र समूह पर किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या वह पैटर्न बना रहता है।
अध्ययन की शुरुआत बीस व्यक्तियों के RNA सीक्वेंसिंग डेटा के उपयोग से हुए खोज चरण के साथ हुई: दस AML के साथ और दस स्वस्थ अस्थि मज्जा के साथ। शोधकर्ता ने सबसे पहले यह देखने के लिए आनुवंशिक डेटा को स्कैन किया कि बीमार और स्वस्थ समूहों के बीच कौन से जीन अलग व्यवहार कर रहे थे। उन्हें आनुवंशिक गतिविधि में एक बड़ा असंतुलन मिला। जबकि स्वस्थ नियंत्रणों में केवल कुछ ही जीन सक्रिय थे, ल्यूकेमिया के नमूनों में हजारों जीन कम सक्रिय थे, और एक छोटा लेकिन महत्वपूर्ण संख्या में जीन सक्रिय थे। जीनों का यह व्यापक बंद होना, रक्त कोशिकाओं की सामान्य परिपक्वता प्रक्रिया को रोकने की बीमारी की क्षमता को दर्शाता है। इस विशाल परिवर्तन सूची से, शोधकर्ता ने उम्मीदवारों को सीमित करने के लिए एक कस्टम स्कोरिंग सिस्टम का उपयोग किया। इस प्रणाली ने न केवल इस बात पर ध्यान दिया कि एक जीन कितना बदला, बल्कि इस पर भी कि वह विभिन्न रोगियों में कितनी निरंतरता से बदला और उसने बीमार को स्वस्थ से कितनी स्पष्टता से अलग किया। इस प्रक्रिया ने सूची को पचास आशाजनक उम्मीदवारों तक कम कर दिया।
इसके बाद, शोधकर्ता ने तीन अलग-अलग प्रकार के मशीन लर्निंग एल्गोरिदम का उपयोग किया, जो जटिल डेटा में पैटर्न खोजने के लिए डिज़ाइन किए गए कंप्यूटर प्रोग्राम हैं। प्रत्येक एल्गोरिदम ने समस्या को थोड़े अलग दृष्टिकोण से देखा, ठीक वैसे ही जैसे तीन अलग-अलग विशेषज्ञ एक ही पहेली को देखते हैं। एक विधि ने उन जीनों को देखा जो, आपस में मिलकर, बीमारी की स्थिति का सबसे अच्छा अनुमान लगा सकते थे। दूसरी विधि ने जीनों को इस आधार पर रैंक किया कि वे समग्र पैटर्न में कितना योगदान देते हैं। तीसरी विधि ने यह देखने के लिए जीनों को व्यवस्थित रूप से हटाया कि कौन से वास्तव में आवश्यक थे। इन तीन अलग-अलग विधियों में से कम से कम दो द्वारा एक जीन को चुने जाने की आवश्यकता को अनिवार्य करके, शोधकर्ता ने यह सुनिश्चित किया कि वे केवल रैंडम शोर (नॉइज़) नहीं ढूंढ रहे हैं। इस सर्वसम्मति दृष्टिकोण के परिणामस्वरूप बारह जीनों की एक अंतिम सूची प्राप्त हुई जो प्रारंभिक समूह के बीस रोगियों के बीच पूरी तरह से अंतर कर सकती थी।
इस सूची को समझने के लिए, शोधकर्ता ने यह मानचित्रित किया कि ये बारह जीन एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, जिससे एक नेटवर्क बना ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जीन समूह के केंद्र में हैं। इस विश्लेषण ने छह जीनों के एक मुख्य केंद्र (हब) का खुलासा किया जो आपस में मजबूती से जुड़े हुए थे। इन छह जीनों में हीमोग्लोबिन के घटक शामिल थे, जो ऑक्सीजन ले जाने वाला प्रोटीन है, और कोशिका कार्य में विशिष्ट भूमिका निभाने वाले तीन अन्य जीन भी शामिल थे। शोधकर्ता ने फिर इस छह-जीन सिग्नेचर को एक पूरी तरह से अलग डेटासेट के विरुद्ध परखा, जिसमें एक अलग स्रोत से 157 AML नमूने शामिल थे। यह कदम यह साबित करने के लिए महत्वपूर्ण था कि निष्कर्ष केवल पहले छोटे समूह का कोई संयोग नहीं थे।।
बड़े पैमाने पर किए गए इस परीक्षण के परिणाम चौंकाने वाले थे। जबकि हीमोग्लोबिन से संबंधित जीन परिवर्तनशील निरंतरता दिखाते थे, जो संभवतः विभिन्न प्रकार के ल्यूकेमिया रक्त उत्पादन को अलग तरह से प्रभावित करते हैं, तीन विशिष्ट जीन पूर्ण विश्वसनीयता के साथ सामने आए। इन तीन जीनों, जिनका नाम SLC25A37, FKBP8 और PHOSPHO1 है, को सत्यापन समूह के प्रत्येक एक में से 157 रोगियों में उच्च स्तर पर पाया गया। दूसरे शब्दों में, इस बड़े समूह के प्रत्येक ल्यूकेमिया नमूने में इन जीनों का स्तर किसी भी स्वस्थ व्यक्ति में देखे गए उच्चतम स्तर से अधिक था। यह पूर्ण निरंतरता बताती है कि ये तीन जीन AML की जीव विज्ञान के लिए मौलिक हैं, चाहे रोगी का विशिष्ट आनुवंशिक उपप्रकार कुछ भी हो।
इन जीनों के कार्यों के गहन विश्लेषण ने इस बारे में एक दोहरी कहानी का खुलासा किया कि यह बीमारी कैसे संचालित होती है। कहानी का पहला भाग प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित है। डेटा ने दिखाया कि शरीर की पहली रक्षा पंक्ति से संबंधित जीन, विशेष रूप से वे जो न्यूट्रोफिल नामक श्वेत रक्त कोशिकाओं को सक्रिय करने में शामिल हैं, बढ़े हुए थे। यह सुझाव देता है कि ल्यूकेमिया कोशिकाएं उनकी वृद्धि का समर्थन करने के लिए एक वातावरण बनाने हेतु शरीर की प्राकृतिक चेतावनी प्रणालियों का अपहरण कर रही हैं। कहानी का दूसरा भाग कोशिका की आंतरिक मशीनरी से संबंधित है। अध्ययन में पाया गया कि क्षतिग्रस्त भागों को साफ करने के लिए जिम्मेदार जीन, विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रिया (जो कोशिका के पावर प्लांट के रूप में कार्य करते हैं), बाधित थे। साथ ही, जो जीन आमतौर पर लाल रक्त कोशिकाओं को बनाने से जुड़े होते हैं, वे असामान्य रूप से सक्रिय थे, जो यह संकेत देते हैं कि ल्यूकेमिया कोशिकाएं अपनी पहचान के बारे में भ्रमित हैं, वे लाल रक्त कोशिकाओं की तरह कार्य करने की कोशिश कर रही हैं जबकि वे अपरिपक्व कैंसर कोशिकाएं ही बनी हुई हैं।
शोधकर्ता ने निष्कर्ष निकाला कि यह छह-जीन सिग्नेचर, और विशेष रूप से तीन मुख्य जीन, एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया की पहचान करने का एक मजबूत और पुनरुत्पादक (reproducible) तरीका प्रदान करता है। अध्ययन ने यह दावा नहीं किया कि उन्होंने इलाज खोज लिया है, बल्कि एक अत्यधिक विश्वसनीय नैदानिक उपकरण खोजा है। एक सावधानीपूर्वक स्कोरिंग सिस्टम, कई कंप्यूटर लर्निंग विधियों और एक बड़े स्वतंत्र परीक्षण को जोड़कर, शोधकर्ता ने एक आणविक फिंगरप्रिंट की पहचान की जो रोगियों की एक विस्तृत श्रृंखला में सुसंगत है। तीन प्रमुख जीन उन विशिष्ट जैविक प्रक्रियाओं—आयरन मेटाबॉलिज्म, सेल सर्वाइवल और लिपिड रिमॉडलिंग—की ओर इशारा करते हैं जो इस बीमारी के केंद्र में हैं। यह कार्य सरल, एक्सप्रेशन-आधारित परीक्षण विकसित करने के लिए एक आधार तैयार करता है जो डॉक्टरों को इस बीमारी का अधिक सटीक रूप से निदान करने और संभावित रूप से इन विशिष्ट जैविक मार्गों को लक्षित करने वाली भविष्य की उपचार पद्धतियों के लिए मार्गदर्शन करने में मदद कर सकता है।
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