HLA-B*57 as a Dominant Genetic Determinant of HIV-1 Elite Control: Comparative Reanalysis of MHC Variant Associations in European and African-American Cohort A reanalysis of published genomic association data

अधिकांश एचआईवी (HIV) के साथ जीने वाले लोगों के लिए, यह वायरस एक निरंतर हमलावर की तरह है। बिना दवा के, यह अनियंत्रित रूप से बढ़ता जाता है, और अंततः प्रतिरक्षा प्रणाली को पछाड़कर एड्स (AIDS) का कारण बनता है। फिर भी, संक्रमित व्यक्तियों का एक बहुत छोटा हिस्सा—लगभग हर हज़ार में से दो से पांच—इस प्रक्षेपवक्र को चुनौती देता है। ये दुर्लभ लोग, जिन्हें 'एलिट कंट्रोलर्स' (elite controllers) के रूप में जाना जाता है, एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी (antiretroviral therapy) की एक भी खुराक लिए बिना वायरस के स्तर को अदृश्य रखते हैं। उनके शरीर स्वाभाविक रूप से वायरस को दबा देते हैं, जो एक ऐसी उपलब्धि है जिसने वैज्ञानिकों को लंबे समय से आकर्षित किया है जो इसके इलाज की तलाश में हैं। इस जैविक चमत्कार की कुंजी मानव डीएनए के एक विशिष्ट क्षेत्र में निहित प्रतीत होती है जिसे मेजर हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (Major Histocompatibility Complex) या एमएचसी (MHC) कहा जाता है। यह आनुवंशिक पड़ोस प्रतिरक्षा प्रणाली के पहचान पत्र (identification badge) के रूप में कार्य करता है, जो शरीर को विदेशी खतरों को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित करता है। इस क्षेत्र की विविधताएं यह निर्धारित करती हैं कि किसी व्यक्ति की प्रतिरक्षा कोशिकाएं एचआईवी को कितनी अच्छी तरह से पहचान और बेअसर कर सकती हैं। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यूरोपीय मूल के लोगों में एक विशिष्ट जेनेटिक मार्कर, HLA-B*57, वायरस के खिलाफ एक शक्तिशाली ढाल है, इसी मार्कर का एक अलग संस्करण अफ्रीकी मूल के लोगों में भी समान सुरक्षात्मक भूमिका निभाता प्रतीत होता है। प्रश्न यह बना हुआ था कि क्या ये दो आनुवंशिक रक्षक विभिन्न आबादी में एक ही तरह से कार्य करते हैं, या सुरक्षा के नियम व्यक्ति की विरासत के आधार पर बदल जाते हैं।

मौजूदा जीनोमिक डेटा के एक हालिया पुनर्मूल्यांकन ने इस प्रश्न का उत्तर देने के लिए दो अलग-अलग समूहों को एक साथ लाकर इस सवाल को सुलझाने का प्रयास किया: यूरोपीय व्यक्तियों का एक बड़ा समूह और अफ्रीकी-अमेरिकी प्रतिभागियों का एक समूह। शोधकर्ताओं ने पहले यूरोपीय समूह पर ध्यान केंद्रित किया, जहाँ उनके पास 543 एलिट कंट्रोलर्स और 3,000 से अधिक असंक्रमित लोगों के विस्तृत रिकॉर्ड तक पहुँच थी। उन्होंने देखा कि इन समूहों में सुरक्षात्मक HLA-B*57 मार्कर कितनी बार दिखाई देता है। परिणाम चौंकाने वाले थे। एलिट कंट्रोलर्स में, लगभग 30 प्रतिशत इस जेनेटिक मार्कर को वहन करते थे, जबकि असंक्रमित नियंत्रण समूह में यह केवल लगभग 6.5 प्रतिशत था। इस भारी अंतर ने पुष्टि की कि यह मार्कर वायरस को नियंत्रण में रखने में एक प्रमुख शक्ति है। लेकिन शोधकर्ता केवल यह नहीं जानना चाहते थे कि मार्कर मौजूद है या नहीं; वे यह भी जानना चाहते थे कि क्या रक्त में वायरस की मात्रा मार्कर की उपस्थिति के साथ अनुमानित तरीके से बदलती है। उन्होंने प्रतिभागियों को वायरल लोड के आधार पर तीन समूहों में विभाजित किया, सबसे कम से लेकर सबसे उच्च तक। उन्हें एक स्पष्ट, क्रमिक पैटर्न मिला: मार्कर जितना अधिक दिखाई देता, वायरल लोड उतना ही कम होता जाता। यह उन नौ वेरिएंट्स में से एकमात्र जेनेटिक वेरिएंट था जिसका परीक्षण किया गया था और जिसने वायरस के स्तर के साथ ऐसा सुचारू, चरण-दर-चरण संबंध दिखाया, जो संक्रमण को प्रबंधित करने में शरीर के प्रत्यक्ष और शक्तिशाली प्रभाव का सुझाव देता है।

अध्ययन ने एक और परत को तब खोला जब यह देखा गया कि सुरक्षात्मक मार्कर की अनुपस्थिति में क्या होता है। शोधकर्ताओं ने पूछा कि क्या एमएचसी (MHC) क्षेत्र में अन्य जेनेटिक संकेत अभी भी सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं यदि मुख्य HLA-B57 ढाल गायब हो। यूरोपीय डेटा में, उन्होंने पाया कि आठ अन्य जेनेटिक वेरिएंट महत्वपूर्ण बने रहे, भले ही प्राथमिक मार्कर मौजूद नहीं था। यह सुझाव देता है कि जबकि HLA-B57 एक 'हेवीवेट चैंपियन' है, वहां अन्य जेनेटिक कारकों की एक सहायक टीम भी है जो वायरस को नियंत्रित करने में मदद कर सकती है, हालांकि उनके प्रभाव अलग और स्वतंत्र हैं। हालाँकि, जब उन्होंने केवल उन लोगों को देखा जिनमें HLA-B*57 मार्कर मौजूद था, तो इनमें से अधिकांश अन्य संकेत फीके पड़ गए, जिससे केवल एक विशिष्ट जेनेटिक वेरिएंट बचा जो एक मजबूत जुड़ाव दिखाता रहा। यह इंगित करता है कि मुख्य मार्कर इतना शक्तिशाली है कि वह दूसरों को ओझल कर देता है, लेकिन इसकी अनुपस्थिति में, प्रतिरक्षा प्रणाली विभिन्न जेनेटिक उपकरणों पर निर्भर करती है।

अफ्रीकी-अमेरिकी कोहॉर्ट (cohort) की ओर मुड़ते हुए, शोधकर्ताओं को एक अलग चुनौती का सामना करना पड़ा। उनके पास इस बात का विस्तृत विवरण नहीं था कि संक्रमित समूह के भीतर कौन एलिट कंट्रोलर है और कौन नहीं। इसके बजाय, उनके पास 759 एचआईवी-पॉजिटिव व्यक्तियों का एक समूह था जिनके बारे में ज्ञात था कि उनमें एलिट कंट्रोलर्स की संख्या औसत से अधिक है। उन्होंने इस समूह में सुरक्षात्मक मार्कर, HLA-B*57:03 के अफ्रीकी-विशिष्ट संस्करण की आवृत्ति की तुलना सामान्य अफ्रीकी आबादी में पाई गई आवृत्ति से की। उन्होंने पाया कि यह मार्कर सामान्य संदर्भ समूह (3.7 प्रतिशत) की तुलना में अध्ययन समूह में काफी अधिक सामान्य था, जो लगभग 9 प्रतिशत में दिखाई दिया। यह संवर्धन (enrichment) इस विचार का समर्थन करता है कि यह विशिष्ट जेनेटिक वेरिएंट यूरोपीय लोगों के समकक्ष की तरह ही अफ्रीकी मूल के लोगों में एक समान सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है। हालाँकि, क्योंकि शोधकर्ता इस डेटासेट में एलिट कंट्रोलर्स को अन्य संक्रमित व्यक्तियों से अलग नहीं कर सके, इसलिए वे उसी तरह से मार्कर की शक्ति की सीधी तुलना नहीं कर सके जैसा कि उन्होंने यूरोपीय समूह के लिए किया था। यह निष्कर्ष मजबूत है, लेकिन यह स्वयं 'एलिट कंट्रोल फेनोटाइप' का सीधा माप नहीं है।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि HLA-B*57 परिवार की सुरक्षात्मक शक्ति एचआईवी नियंत्रण का एक सार्वभौमिक सिद्धांत है, जो थोड़े अलग जेनेटिक कुंजियों के माध्यम से विभिन्न मानव आबादी में संचालित होता है। यूरोपीय आबादी में, डेटा एक पूर्ण तस्वीर प्रदान करता है, जो मार्कर और वायरल दमन के बीच एक मजबूत, क्रमिक संबंध दिखाता है, और अन्य जेनेटिक कारकों के एक जटिल परिदृश्य को प्रकट करता है जो इसके साथ काम करते हैं। अफ्रीकी-अमेरिकी आबादी में, साक्ष्य उसी सुरक्षात्मक तंत्र की ओर संकेत करते हैं, लेकिन उपलब्ध डेटा विश्लेषण की गहराई को सीमित करता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि भविष्य के कार्यों के लिए अफ्रीकी मूल के कोहॉर्ट के लिए भी समान स्तर की विस्तृत जानकारी एकत्र करने की आवश्यकता है ताकि यह पूरी तरह से समझा जा सके कि ये जेनेटिक ढाल वैश्विक आबादी में कैसे कार्य करते हैं। तब तक, यूरोपीय डेटा इस बात की पुख्ता पुष्टि के रूप में खड़ा है कि कैसे एक एकल जेनेटिक भिन्नता प्रतिरक्षा प्रणाली के पक्ष में तराजू को झुका सकती है, जबकि अफ्रीकी-अमेरिकी डेटा उसी घटना की एक सहायक, हालांकि कम प्रत्यक्ष, झलक प्रदान करता है।