A Lauren-associated mitotic programme in gastric cancer: integrative bulk, single-cell and spatial analyses
यह अध्ययन बल्क, सिंगल-सेल और स्पेशियल ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषणों को एकीकृत करके एक पुनरुत्पादनीय पांच-जीन माइटोटिक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम (BIRC5, CDC20, CENPA, CKS1B, और NUF2) की पहचान और सत्यापन करता है जो डिफ्यूज-टाइप गैस्ट्रिक कैंसर की तुलना में इंटेस्टाइनल-टाइप में काफी अधिक गतिविधि प्रदर्शित करता है, जिससे लॉरेन सबटाइप जीव विज्ञान के भविष्य के कार्यात्मक और नैदानिक अन्वेषण के लिए एक प्राथमिकता प्राप्त रूपरेखा प्रदान होती है।
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पेट का कैंसर कोई एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है जो संयोगवश एक ही स्थान पर होती हैं। दशकों से, रोगविज्ञानी (पैथोलॉजिस्ट) इन ट्यूमर को सूक्ष्मदर्शी के नीचे उनके दिखने के तरीके के आधार पर दो मुख्य समूहों में वर्गीकृत करते आए हैं: 'इंटेस्टाइनल टाइप' (आंत संबंधी प्रकार), जिसमें ग्रंथियों जैसी संरचनाएं बनने की प्रवृत्ति होती है, और 'डिफ्यूज टाइप' (विस्तृत प्रकार), जो कोशिकाओं की ढीली, अव्यवस्थित परतों के रूप में फैलता है। 'लॉरन क्लासिफिकेशन' के रूप में जानी जाने वाली यह भिन्नता लंबे समय से डॉक्टरों के लिए एक व्यावहारिक उपकरण रही है, फिर भी इन दो अलग-अलग स्वरूपों के पीछे के जैविक कारणों के बारे में कुछ रहस्यमय बना रहा है। हालांकि हम जानते हैं कि प्रत्येक प्रकार में अलग-अलग जीन सक्रिय या निष्क्रिय होते हैं, लेकिन वैज्ञानिक एक सुसंगत, पुनरुत्पादक (reproducible) निर्देशों के सेट को खोजने में संघर्ष करते रहे हैं जो यह समझा सके कि क्यों एक ट्यूमर एक संरचना बनाता है जबकि दूसरा कोशिकाओं के झुंड में घुल जाता है। इस अंतर को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि दोनों प्रकार अक्सर उपचारों के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया देते हैं, और उन विशिष्ट आणविक स्विचों को खोजने से जो उन्हें संचालित करते हैं, सही रोगियों के लिए उपचार को अनुकूलित करने में मदद मिल सकती है।
एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने जीनों के एक विशिष्ट समूह को खोजने का प्रयास किया जो कोशिका विभाजन, या माइटोसिस (mitosis) के लिए एक समन्वित कार्यक्रम के रूप में कार्य करते हैं, और यह देखने का प्रयास किया कि यह कार्यक्रम पेट के कैंसर के दो प्रकारों के बीच कैसे भिन्न होता है। उन्होंने सैकड़ों पेट के ट्यूमर के विशाल आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके शुरुआत की, जिसमें इंटेस्टाइनल मामलों को डिफ्यूज मामलों से सावधानीपूर्वक अलग किया गया। डेटा को एक-एक करके देखने के बजाय, उन्होंने आनुवंशिक डेटा के साथ एक जटिल जाल (web) की तरह व्यवहार किया, और जीनों के उन समूहों की खोज की जो एक साथ ऊपर-नीचे होते हैं। उन्होंने रोगी की आयु, लिंग और रोग के चरण के कारण होने वाले शोर (noise) को छानकर केवल दोनों ट्यूमर प्रकारों के बीच के अंतर पर ध्यान केंद्रित किया। इस प्रक्रिया के माध्यम से, उन्होंने जीनों के एक विशिष्ट समूह की पहचान की जो एक साथ मिलकर कार्य करता प्रतीत होता था, जिससे एक सुसंगत "कार्यक्रम" बनता था जो डिफ्यूज प्रकार के कैंसर की तुलना में इंटेस्टाइनल प्रकार के कैंसर में काफी अधिक सक्रिय था।
यह निष्कर्ष वास्तविक है या केवल डेटा का कोई संयोग मात्र, यह सुनिश्चित करने के लिए टीम ने अपने उम्मीदवार जीनों की सूची को परीक्षणों की एक कठोर श्रृंखला के अधीन किया। उन्होंने जांच की कि क्या ये जीन विभिन्न अस्पतालों और देशों के रोगियों के अन्य स्वतंत्र समूहों में दिखाई देते हैं। उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि ये जीन एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, और भौतिक संबंधों के एक नेटवर्क पर उनका मानचित्रण किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से सबसे केंद्रीय या महत्वपूर्ण हैं। हजारों संभावनाओं को सत्यापन की इन परतों के माध्यम से कम करने के बाद, शोधकर्ताओं ने केवल पांच जीनों की एक अंतिम सूची चुनी। ये पांच जीन, जो सभी इस बात में भूमिका निभाते हैं कि कोशिकाएं कैसे विभाजित होती हैं और अपने गुणसूत्रों (chromosomes) को अलग करती हैं, लगातार इंटेस्टाइनल ट्यूमर में उच्च गतिविधि दिखाते हैं। शोधकर्ताओं ने अपने स्वयं के लैब में दस नए रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) का परीक्षण करके इस पैटर्न की पुष्टि की, जहाँ परिणाम बड़े पैमाने पर कंप्यूटर विश्लेषण से पूरी तरह मेल खाते थे।
अध्ययन ने यह भी देखा कि ये जीन ट्यूमर के सूक्ष्म वातावरण के भीतर कहाँ सक्रिय हैं। उन्नत तकनीकों का उपयोग करते हुए, जो वैज्ञानिकों को व्यक्तिगत कोशिकाओं में जीन गतिविधि देखने की अनुमति देती हैं, उन्होंने पाया कि यह पांच-जीन वाला कार्यक्रम स्वयं ट्यूमर कोशिकाओं और उनके आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) में सबसे प्रमुख था। दिलचस्प बात यह है कि डिफ्यूज ट्यूमर, जिनमें यह मजबूत माइटोटिक कार्यक्रम नहीं होता, उनमें एक अलग प्रतिरक्षा परिदृश्य (immune landscape) पाया गया, जिसमें अक्सर एक विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं जो शरीर की रक्षा प्रणाली को दबा सकती हैं। यह सुझाव देता है कि इन ट्यूमर के विभाजित होने का तरीका इस बात से जुड़ा है कि वे प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, हालांकि अध्ययन यह कहने से बचता है कि एक दूसरे का कारण है। शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि क्या मौजूदा दवाएं इस कार्यक्रम के मुख्य प्रोटीन को लक्षित कर सकती हैं, यह पाते हुए कि कुछ ज्ञात यौगिक सैद्धांतिक रूप से प्रोटीन की संरचना में फिट हो सकते हैं, लेकिन उन्होंने इस बात पर जोर दिया कि यह भविष्य के प्रयोगों के लिए केवल एक शुरुआती बिंदु है, न कि एक सिद्ध उपचार।
अंततः, यह कार्य पेट के कैंसर के दो मुख्य प्रकारों को अलग करने वाली एक विशिष्ट जैविक प्रक्रिया का एक स्पष्ट, सत्यापित मानचित्र प्रदान करता है। पहचाने गए पांच जीन—BIRC5, CDC20, CENPA, CKS1B, और NUF2—एक पुनरुत्पादक हस्ताक्षर (signature) बनाते हैं जो इंटेस्टाइनल-प्रकार के ट्यूमर में बहुत अधिक मजबूत है। शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए नोट करते हैं कि हालांकि उन्होंने एक मजबूत संबंध पाया है, लेकिन उन्होंने यह सिद्ध नहीं किया है कि यह कार्यक्रम ट्यूमर के दिखने का कारण है, और न ही उन्होंने यह सिद्ध किया है कि इसे लक्षित करने से बीमारी ठीक हो जाएगी। इसके बजाय, उन्होंने एक ठोस, परीक्षण योग्य ढांचा स्थापित किया है। सटीक रूप से यह परिभाषित करके कि कौन से जीन शामिल हैं और वे विभिन्न रोगियों में कैसे व्यवहार करते हैं, इस अध्ययन ने वैज्ञानिक समुदाय को भविष्य के अनुसंधान के लिए एक सटीक लक्ष्य दिया है, जिससे यह क्षेत्र व्यापक अवलोकनों से विशिष्ट, कार्रवाई योग्य आणविक प्रश्नों की ओर बढ़ रहा है।
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