Multi-target design of hydroxyethylamine derivatives for Alzheimer’s disease using 2D- QSAR, molecular docking, molecular dynamics simulations, and pharmacokinetic profiling against BACE1, AChE, D2 dopamine receptor, and FGFR3
यह अध्ययन अल्जाइमर रोग के उपचार के लिए BACE1, AChE, D2 और FGFR3 के विरुद्ध आशाजनक बहु-लक्ष्य निर्देशित लिगेंड्स के रूप में हाइड्रोक्सीएथिलमाइन डेरिवेटिव्स B2 और B5 को डिजाइन करने और पहचानने के लिए 2D-QSAR, मॉलिक्यूलर डॉकिंग, 200 ns मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन और फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइलिंग को संयोजित करने वाले एक एकीकृत कम्प्यूटेशनल पाइपलाइन का उपयोग करता है।
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अल्जाइमर रोग एक निरंतर चलने वाली स्थिति है जो स्मृति और पहचान को नष्ट कर देती है, जिससे लाखों परिवारों को अपने प्रियजन को धीरे-धीरे मिटते हुए देखना पड़ता है। दशकों से, वैज्ञानिक मस्तिष्क में जहरीले प्रोटीन के जमाव या उन रासायनिक संदेशवाहकों की कमी जैसे एकल कारणों को लक्षित करके इस गिरावट को रोकने का प्रयास कर रहे हैं, जो न्यूरॉन्स को संवाद करने में मदद करते हैं। हालाँकि, यह बीमारी इतनी सरल नहीं है; यह एक साथ होने वाली कई विफल प्रणालियों का एक उलझा हुआ जाल है। इस जटिलता के कारण, शोधकर्ताओं ने एक अलग प्रकार की दवा की तलाश शुरू कर दी है: एक ऐसा एकल अणु जिसे एक समय में कई अलग-अलग लक्ष्यों पर कार्य करने के लिए डिज़ाइन किया गया हो, जैसे कि एक एकल पेचकश के बजाय एक मल्टी-टूल (बहु-उपयोगी उपकरण)। इन उम्मीदवारों को खोजने के लिए प्रयोगशाला में हजारों रसायनों के संश्लेषण में वर्षों खर्च करने के बजाय, वैज्ञानिक अब शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करते हैं। ये डिजिटल उपकरण उन्हें परमाणु दर परमाणु अणु बनाने, यह परीक्षण करने कि वे मस्तिष्क के सूक्ष्म तालों में कैसे फिट होते हैं, और मानव शरीर उनके साथ कैसा व्यवहार करेगा, इसका पूर्वानुमान लगाने की अनुमति देते हैं, इससे पहले कि तरल की एक बूंद भी मिश्रित की जाए।
हाल ही में एक अध्ययन में, नाइजीरिया के शोधकर्ताओं की एक टीम ने विशेष रूप से अल्जाइमर के लिए ऐसी ही एक मल्टी-टारगेट (बहु-लक्ष्य) दवा डिजाइन करने का लक्ष्य रखा। उन्होंने हाइड्रोक्सीएथिलैमाइन के रूप में ज्ञात रासायनिक संरचनाओं के एक परिवार पर ध्यान केंद्रित किया, जिनका रोग में शामिल एंजाइमों को रोकने में प्रभावी होने का एक इतिहास रहा है। टीम ने तीस-नौ मौजूदा यौगिकों के एक डेटाबेस से शुरुआत की और एक सांख्यिकीय पद्धति का उपयोग किया ताकि यह समझा जा सके कि उनके आकार के कौन से विशिष्ट हिस्से उन्हें काम करने में सक्षम बनाते हैं। उनके रासायनिक ढांचे और उनकी गतिविधि की शक्ति के बीच के संबंध का विश्लेषण करके, उन्होंने एक भविष्य कहने वाला मॉडल बनाया जो यह अनुमान लगा सकता था कि एक नया, अनदेखा अणु कैसा प्रदर्शन करेगा। इस मॉडल ने एक फिल्टर के रूप में कार्य किया, जिससे टीम को अपने नए डिजाइनों के लिए सबसे आशाजनक शुरुआती बिंदु की पहचान करने में मदद मिली।
एक बार जब उनके पास गतिविधि की भविष्यवाणी करने का एक विश्वसनीय तरीका उपलब्ध हो गया, तो शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क में चार विशिष्ट लक्ष्यों की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया जो अल्जाइमर को संचालित करते हैं: एक एंजाइम जो जहरीले प्रोटीन अंश बनाता है, एक एंजाइम जो स्मृति रसायनों को तोड़ता है, मूड और गति में शामिल एक रिसेप्टर, और एक सिग्नलिंग प्रोटीन जो मस्तिष्क कोशिकाओं के नुकसान से जुड़ा है। उन्होंने अपने सबसे अच्छे शुरुआती अणु को लिया और दस नए संस्करण बनाए, अपने आकार में बदलाव किया और विभिन्न रासायनिक समूहों को जोड़ा ताकि यह देखा जा सके कि कौन सा संस्करण इन चारों लक्ष्यों से एक साथ सबसे मजबूती से जुड़ता है। 'मॉलिक्यूलर डॉकिंग' नामक एक प्रक्रिया का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रत्येक नए अणु को इन चार प्रोटीनों के सक्रिय स्थलों में वर्चुअली रखा ताकि यह देखा जा सके कि वे कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं। परिणाम उत्साहजनक थे; कई नए डिजाइन वर्तमान में इस बीमारी के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली मानक दवाओं, जैसे कि डोनेपेज़िल (donepezil), की तुलना में बेहतर फिट बैठते हैं।
दो नए डिजाइन, जिन्हें शोधकर्ताओं ने B2 और B5 नाम दिया, सबसे आशाजनक उम्मीदवारों के रूप में उभरे। इन अणुओं ने चारों लक्ष्यों से जुड़ने की मजबूत क्षमता दिखाई, जिससे संकेत मिलता है कि वे संभावित रूप से रोग की प्रक्रिया के कई पहलुओं को एक साथ धीमा कर सकते हैं। हालाँकि, किसी लक्ष्य में फिट होना केवल आधी लड़ाई है; एक दवा को शरीर की यात्रा को जीवित रखने और मस्तिष्क तक पहुँचने में भी सक्षम होना चाहिए। टीम ने यह जांचने के लिए व्यापक कंप्यूटर परीक्षण किए कि क्या ये अणु सुरक्षित हैं और क्या वे रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) को पार कर सकते हैं, जो वह सुरक्षात्मक दीवार है जो अधिकांश पदार्थों को केंद्रीय तंत्रिका तंत्र से बाहर रखती है। सिमुलेशन ने संकेत दिया कि B2 और B5 दोनों इस कार्य के लिए उपयुक्त थे, जिसमें B2 ने मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए विशेष रूप से मजबूत क्षमता दिखाई, जबकि इसकी रासायनिक प्रोफाइल यह सुझाव देती है कि यह मौखिक उपयोग के लिए सुरक्षित होगा।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि शरीर में प्रवेश करने के बाद ये अणु टूट न जाएं, शोधकर्ताओं ने शीर्ष उम्मीदवारों को स्थिरता के एक कठोर परीक्षण के अधीन किया। उन्होंने दो सौ नैनोसेकंड का मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन चलाया, जो एक ऐसी तकनीक है जो देखती है कि दवा और प्रोटीन समय के साथ कैसे चलते हैं और परस्पर क्रिया करते हैं, ठीक वैसे ही जैसे हाथ मिलाने की एक धीमी गति वाली फिल्म देखना। इससे पता चला कि नए अणु प्रोटीनों के विरुद्ध मजबूती से टिके रहते हैं, और स्थिर संबंध बनाते हैं जो आसानी से नहीं टूटते। टीम ने दवा को लक्ष्य से बांधे रखने के लिए आवश्यक ऊर्जा की भी गणना की, जिसमें पाया गया कि नए डिजाइन मौजूदा मानक उपचारों की तुलना में ऊर्जात्मक रूप से अधिक अनुकूल थे। सिमुलेशन ने दिखाया कि इन नए अणुओं ने प्रोटीनों के साथ बंधों का एक घना नेटवर्क बनाया, जिससे वे प्रभावी रूप से उन्हें अपनी जगह पर लॉक कर देते हैं।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि ये दो नए हाइड्रोक्सीएथिलैमाइन डेरिवेटिव, B2 और B5, आगे के विकास के लिए मजबूत उम्मीदवार हैं। वे अल्जाइमर की जटिल प्रकृति को संबोधित करने वाले एक मल्टी-टारगेट थेरेपी को बनाने के लिए कंप्यूटर-सहायता प्राप्त डिजाइन के सफल अनुप्रयोग का प्रतिनिधित्व करते हैं। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में कंप्यूटर मॉडल तक सीमित हैं और अभी तक जीवित कोशिकाओं या जानवरों में परीक्षण नहीं किए गए हैं, डेटा बताता है कि इन अणुओं में वास्तविक दुनिया के परीक्षण के योग्य क्षमता, स्थिरता और सुरक्षा का सही संतुलन है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि अगला कदम इन यौगिकों को प्रयोगशाला में संश्लेषित करना और जैविक प्रयोगों में उनके प्रभावों को सत्यापित करना है, जो संभावित रूप से एक ऐसी बीमारी के लिए अधिक प्रभावी उपचार की ओर एक नया मार्ग खोल सकता है जिसने लंबे समय से सरल समाधानों का विरोध किया है।
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