GPR6 Protects Medial Entorhinal Cortex in 5×FAD Mice from Early Pathology in Alzheimer’s Disease
यह अध्ययन GPR6 को मेडियल एंटोरहिनल कॉर्टेक्स में एक संवेदनशील आणविक नियामक के रूप में पहचानता है, जो 5×FAD चूहों में अति-अभिव्यक्त होने पर, अमाइलॉइड-बीटा भार को कम करके, न्यूरोनल हाइपरएक्टिविटी को सामान्य करके और स्थानिक स्मृति दोषों को सुधारकर प्रारंभिक अल्जाइमर पैथोलॉजी में सुधार करता है।
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अल्जाइमर रोग में स्मृति लोप (याददाश्त जाना) अक्सर इस बात का पहला संकेत होता है कि मस्तिष्क के साथ कुछ गलत हो रहा है, लेकिन किसी व्यक्ति के नाम या चेहरे भूलने से बहुत पहले, उनकी दिशा का बोध बिगड़ने लगता है। वे परिचित मोहल्लों में रास्ता भटक सकते हैं या सरल रास्तों पर चलने में संघर्ष कर सकते हैं। यह शुरुआती भ्रम मस्तिष्क के भीतर एक विशिष्ट क्षेत्र की ओर इशारा करता है जिसे मेडियल एनटोरिनल कॉर्टेक्स (medial entorhinal cortex) कहा जाता है। इस क्षेत्र को एक परिष्कृत आंतरिक जीपीएस (GPS) के रूप में समझें, एक ऐसा केंद्र जो मस्तिष्क को दुनिया का मानचित्र बनाने और अंतरिक्ष में गति को ट्रैक करने में मदद करता है। अल्जाइमर के शुरुआती चरणों में, यह केंद्र उन पहले क्षेत्रों में से एक है जो संकट के संकेत दिखाने लगता है, जहाँ इसकी कोशिकाएं अत्यधिक सक्रिय हो जाती हैं और इसके संकेत शोर भरे हो जाते हैं, ठीक वैसे ही जैसे कोई रेडियो स्टेशन संगीत के बजाय 'स्टैटिक' (खुरदरी आवाज) प्रसारित कर रहा हो। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यह क्षेत्र संवेदनशील है, लेकिन वे यह समझने में संघर्ष करते रहे हैं कि कौन से आणविक स्विच (molecular switches) इसकी स्थिरता को नियंत्रित करते हैं और बीमारी के दौरान वे क्यों विफल हो जाते हैं।
बीजिंग यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब ऐसे ही एक स्विच की पहचान की है: एक प्रोटीन जिसे GPR6 कहा जाता है। उन्नत जेनेटिक मैपिंग और अल्जाइमर जैसे लक्षणों को विकसित करने के लिए इंजीनियर किए गए चूहों के मस्तिष्क के लाइव इमेजिंग के संयोजन का उपयोग करते हुए, वैज्ञानिकों ने पाया कि GPR6 स्वाभाविक रूप से मेडियल एनटोरिनल कॉर्टेक्स में प्रचुर मात्रा में मौजूद है, विशेष रूप से कोशिकाओं की एक परत में जो स्थानिक नेविगेशन (spatial navigation) के लिए महत्वपूर्ण है। स्वस्थ मस्तिष्क में, यह प्रोटीन एक स्टेबलाइजर (स्थिर करने वाले) के रूप में कार्य करता है, जो तंत्रिका नेटवर्क को शांत और व्यवस्थित रखने में मदद करता है। हालांकि, बीमारी से ग्रस्त चूहों में, पैथोलॉजी के शुरुआती चरणों के दौरान GPR6 का स्तर काफी कम हो जाता है, जो स्मृति समस्याओं और न्यूरॉन्स की अराजक अति-सक्रियता के साथ मेल खाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह गिरावट केवल सामान्य मस्तिष्क गिरावट का दुष्प्रभाव नहीं है; यह इस नेविगेशन केंद्र की एक विशिष्ट संवेदनशीलता है, जिसे अल्जाइमर के रोगियों के मानव मस्तिष्क ऊतकों में भी देखा गया है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इस प्रोटीन को बहाल करना मदद कर सकता है, शोधकर्ताओं ने उन युवा चूहों के मेडियल एनटोरिनल कॉर्टेक्स में सीधे अतिरिक्त GPR6 जीन पहुँचाने के लिए एक वायरल वेक्टर का उपयोग किया, जिनमें बीमारी विकसित होने वाली थी। परिणाम चौंकाने वाले थे। जिन चूहों को यह उपचार दिया गया था, उन्होंने स्थानिक स्मृति और नेविगेशन की आवश्यकताओं वाले कार्यों में बहुत बेहतर प्रदर्शन किया। भूलभुलैया (maze) में रखे जाने पर, वे बिना उपचार वाले चूहों की तुलना में सुरक्षा तक तेजी से पहुँच पाए, और उन्होंने केवल अपनी आंतरिक गति की समझ का उपयोग करके अपने मार्ग को याद रखने की बेहतर क्षमता दिखाई। महत्वपूर्ण रूप से, इस उपचार ने न केवल व्यवहार में सुधार किया; इसने इस बात को भी बदल दिया कि मस्तिष्क कैसे काम करता है। व्यक्तिगत न्यूरॉन्स की गतिविधि को रिकॉर्ड करके, टीम ने देखा कि उपचारित चूहों में अराजक, अति-सक्रिय संकेतों की संख्या बहुत कम थी। न्यूरॉन्स एक अधिक संतुलित अवस्था में लौट आए, जिससे वे दिशाओं और स्थानों को अधिक सटीकता के साथ दर्ज (encode) करने में सक्षम हो सके।
लाभ केवल उन न्यूरॉन्स तक ही सीमित नहीं थे जिन्हें अतिरिक्त जीन प्राप्त हुआ था। मस्तिष्क के कार्य में सुधार उन पड़ोसी कोशिकाओं तक भी फैला जो सीधे उपचारित नहीं थीं, जिससे पता चलता है कि GPR6 पूरे स्थानीय सर्किट के स्वास्थ्य को बहाल करने में मदद करता है। इस बहाली के साथ मस्तिष्क के ऊतकों में भौतिक परिवर्तन भी देखे गए। लक्षित क्षेत्र में उपचारित चूहों में विषाक्त प्रोटीन के गुच्छे, जिन्हें अमाइलॉइड प्लाक (amyloid plaques) कहा जाता है, कम थे। उनकी मस्तिष्क कोशिकाओं में डेंड्रिटिक स्पाइन्स (dendritic spines) नामक सूक्ष्म कनेक्शनों का घनत्व भी अधिक था, जो न्यूरॉन्स के बीच संचार के लिए आवश्यक हैं। इसके अलावा, मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने, जो मस्तिष्क की सफाई करने वाली टीम के रूप में कार्य करती हैं, एक अधिक सक्रिय और स्वस्थ रूप में अपना आकार बदला, जो संभवतः उस मलबे को साफ करने में मदद करता है जो नेटवर्क को बाधित करता है।
हालांकि इस उपचार ने बीमारी को ठीक नहीं किया या इसके सभी प्रभावों को उलट नहीं दिया, लेकिन इसने यह प्रदर्शित किया कि GPR6 को बढ़ाना मस्तिष्क के नेविगेशन सिस्टम को उस महत्वपूर्ण शुरुआती खिड़की के दौरान सुरक्षित कर सकता है जब क्षति जमा होना शुरू होती है। अध्ययन बताता है कि इस विशिष्ट प्रोटीन की हानि स्थानिक स्मृति के टूटने का एक प्रमुख कारक है, और इसे फिर से भरना नेटवर्क को स्थिर कर सकता है इससे पहले कि व्यापक क्षति हो। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि जबकि उपचार ने नेविगेशन के कई पहलुओं में सुधार किया, इसने पूरी तरह से स्वस्थ मस्तिष्क के स्तर तक हर प्रकार के स्थानिक कोडिंग को पूरी तरह से बहाल नहीं किया, जो यह दर्शाता है कि बीमारी में जटिल परिवर्तन शामिल हैं जिन्हें केवल एक हस्तक्षेप से ठीक नहीं किया जा सकता है। फिर भी, ये निष्कर्ष अल्जाइमर द्वारा मस्तिष्क के मानचित्र को कैसे बाधित किया जाता है और हम उस मानचित्र को लंबे समय तक बरकरार रखने के लिए भविष्य में कैसे हस्तक्षेप कर सकते हैं, इसे समझने के लिए एक स्पष्ट नया लक्ष्य प्रदान करते हैं।
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