A Novel ΔNp63α Variant in Fetus with Split Hand/Foot Malformation Disrupts Transcriptional Function and Promotes Apoptosis
यह अध्ययन एक भ्रूण में एक नवीन संभावित रोगजनक ΔNp63α वेरिएंट (K94E) की पहचान करता है जो स्प्लिट हैंड/फुट विकृति (split hand/foot malformation) के साथ होता है, जो DLX5 के ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेशन को बाधित करता है और एपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है, जिससे इस विकार के अंतर्निहित एक नए आणविक तंत्र का स्पष्टीकरण होता है।
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मानव हाथ और पैर गर्भ में सरल, चप्पू जैसे ढांचों के रूप में अपना निर्माण शुरू करते हैं। इन अंगों को अपना अंतिम आकार लेने के लिए, घटनाओं का एक सटीक क्रम होना चाहिए जहाँ उंगलियों और पंजों के विकसित होने वाले कोशिकाओं को ठीक बताया जाता है कि उन्हें कब विभाजित होना है, कब रुकना है, और उंगलियों के बीच की जगह बनाने के लिए कब मर जाना है। यह नाजुक संतुलन TP63 नामक एक मास्टर जेनेटिक स्विच द्वारा नियंत्रित होता है। यह जीन अन्य जीनों की एक टीम के लिए एक प्रबंधक के रूप में कार्य करता है, जो उन्हें त्वचा की बाहरी परतों के निर्माण के निर्देश देता है और अंग की केंद्रीय रिज (central ridge) के विकास का मार्गदर्शन करता है, जो विशिष्ट उंगलियों के निर्माण के लिए आवश्यक एक सिग्नलिंग केंद्र है। जब यह प्रबंधक सही आदेश देने में विफल रहता है, तो इसका परिणाम 'स्प्लिट हैंड/फुट मालफॉर्मेशन' (split hand/foot malformation) नामक स्थिति हो सकता है, जहाँ मध्य की उंगलियाँ या पैर की उंगलियाँ गायब हो जाती हैं, जिससे हाथ या पैर लोबस्टर के पंजे जैसा दिखने लगता है। हालांकि डॉक्टर अल्ट्रासाउंड पर इन शारीरिक अंतरों को अक्सर देख सकते हैं, लेकिन कई मामलों में इस समस्या का कारण बनने वाली विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटि एक रहस्य बनी रहती है, जिससे परिवारों के पास स्पष्ट स्पष्टीकरण या भविष्य के परिणामों की भविष्यवाणी करने का कोई तरीका नहीं बचता।
सेंट्रल साउथ यूनिवर्सिटी और चीन के सहयोगी अस्पतालों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस अंग संबंधी स्थिति से निदान किए गए एक भ्रूण का अध्ययन करके हाल ही में इस पहेली के एक नए टुकड़े का खुलासा किया है। मेडिकल टीम ने TP63 जीन के डीएनए अनुक्रम में एक एकल, सूक्ष्म परिवर्तन की पहचान की जो पहले कभी नहीं देखा गया था। यह परिवर्तन जीन के निर्देशों के एक विशिष्ट स्थान पर हुआ था, जिसने प्रोटीन के एक निर्माण खंड (building block) को दूसरे से बदल दिया था। इस बदलाव का क्या अर्थ था, इसे समझने के लिए वैज्ञानिकों ने इसके द्वारा बनाए गए प्रोटीन की संरचना का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि यह परिवर्तन प्रोटीन के उस क्षेत्र में हुआ था जो डीएनए को पकड़ने के लिए जिम्मेदार है, बिल्कुल वैसे ही जैसे कोई हाथ किसी विशिष्ट वस्तु को पकड़ने के लिए हाथ बढ़ाता है। प्रोटीन का नया संस्करण, इस परिवर्तन को ले जाते हुए, सामान्य संस्करण की तरह मजबूती से या सही ढंग से पकड़ बनाने में असमर्थ था।
शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में इस दोषपूर्ण प्रोटीन के व्यवहार का परीक्षण किया। उन्होंने मानव कोशिकाओं में सामान्य जीन और नए, बदले हुए संस्करण को पेश किया ताकि यह देखा जा सके कि वे DLX5 नामक एक विशिष्ट लक्ष्य जीन को कैसे प्रभावित करते हैं, जो अंग के विकास के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण माना जाता है। प्रयोगों ने दिखाया कि बदला हुआ प्रोटीन DLX5 जीन को सक्रिय करने में काफी खराब था। वास्तव में, परीक्षण की गई कुछ कोशिकाओं में, बदला हुआ प्रोटीन लक्ष्य जीन को सक्रिय करने में लगभग पूरी तरह विफल रहा। जब टीम ने भ्रूण के वास्तविक ऊतक (tissue) को देखा, तो उन्होंने पुष्टि की कि स्वस्थ नियंत्रण नमूनों की तुलना में DLX5 जीन का स्तर बहुत कम था, भले ही दोषपूर्ण TP63 प्रोटीन की मात्रा स्वयं सामान्य थी। इसने यह सिद्ध कर दिया कि समस्या प्रबंधक प्रोटीन की कमी नहीं थी, बल्कि यह थी कि प्रबंधक टूटा हुआ था और अपने आदेश जारी करने में सक्षम नहीं था।
केवल सही जीनों को चालू करने में विफल होने के अलावा, अध्ययन ने एक दूसरी, अधिक सक्रिय समस्या का भी खुलासा किया। शोधकर्ताओं ने देखा कि इस विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन को ले जाने वाली कोशिकाएं सामान्य जीन वाली कोशिकाओं की तुलना में समय से पहले मरने के लिए बहुत अधिक प्रवृत्त थीं। विकसित होते अंग में, कोशिकाओं को हाथ या पैर की संरचना बनाने के लिए पर्याप्त समय तक जीवित रहने की आवश्यकता होती है। नया निष्कर्ष बताता है कि यह आनुवंशिक त्रुटि दो काम एक साथ करती है: यह आवश्यक विकास संकेतों को भेजने से रोकती है, और सक्रिय रूप से कोशिकाओं को समय से पहले मृत्यु की ओर धकेलती है। यह दोहरा प्रहार संभवतः यह समझाता है कि भ्रूण में मध्य के अंग क्यों विकसित नहीं हो पाए। यह अध्ययन स्प्लिट हैंड/फुट मालफॉर्मेशन के इस विशिष्ट मामले के लिए एक स्पष्ट आणविक स्पष्टीकरण प्रदान करता है, यह दर्शाता है कि कैसे एक एकल परिवर्तन मानव हाथ बनाने के लिए आवश्यक कोशिका उत्तरजीविता और जीन विनियमन के नाजुक संतुलन को बाधित कर सकता है।
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