p140Cap guides personalized combination strategies with anti-PD-L1 immunotherapy in HER2+ and triple-negative breast cancer

स्तन कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक का अपना व्यवहार और उपचार के प्रति प्रतिक्रिया होती है। सबसे आक्रामक रूपों में वे शामिल हैं जो HER2 नामक प्रोटीन द्वारा संचालित होते हैं और वे जो चिकित्सा के लिए तीन सबसे सामान्य लक्ष्यों से रहित होते हैं, जिन्हें ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के रूपas जाना जाता है। दशकों से, डॉक्टर इन आक्रामक प्रकारों का इलाज दवाओं के संयोजन के साथ करते हैं, जिसमें तेजी से बढ़ने वाली कोशिकाओं को मारने वाली कीमोथेरेपी और नई थेरेपी शामिल हैं जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूमर को पहचानने और उस पर हमला करने में मदद करती हैं। हालांकि, ये उपचार सभी के लिए काम नहीं करते हैं। कभी-कभी प्रतिरक्षा प्रणाली लड़ने के लिए बहुत थक जाती है, या ट्यूमर ने एक ढाल बना ली होती है जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को रोक देती है। यह अनुमान लगाने का तरीका खोजना कि कौन से रोगी इम्यूनोथेरेपी (immunotherapy) के प्रति प्रतिक्रिया देंगे, और किसे कम कठोर कीमोथेरेपी की आवश्यकता हो सकती है, आधुनिक ऑन्कोलॉजी की सबसे जरूरी चुनौतियों में से एक बना हुआ है।

ट्यूरिन विश्वविद्यालय और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने स्तन कैंसर कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो इस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए एक स्विच के रूप में कार्य करता है। यह प्रोटीन, जिसे p140Cap कहा जाता है, पहले से ही कुछ रोगियों में मौजूद था और दूसरों में अनुपस्थित था, लेकिन कैंसर के विरुद्ध इस लड़ाई में इसकी पूर्ण भूमिका स्पष्ट नहीं थी। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब p140Cap मौजूद होता है, तो यह ट्यूमर के आसपास के वातावरण को मौलिक रूप से बदल देता है। प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाने वाली कोशिकाओं से भरे परिदृश्य के बजाय, ट्यूमर एक ऐसी जगह बन जाता है जहाँ प्रतिरक्षा सैनिक, विशेष रूप से टी-कोशिकाएं (T cells), प्रभावी ढंग से एकत्र हो सकती हैं और कार्य कर सकती हैं। यह खोज बताती है कि p140Cap की उपस्थिति डॉक्टरों को यह बता सकती है कि कौन से रोगी इम्यूनोथेरेपी के लिए तैयार हैं और कौन मानक कीमोथेरेपी के भारी दुष्प्रभावों से बच सकते हैं।

यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है, वैज्ञानिकों ने चूहों में विकसित ट्यूमर के भीतर सूक्ष्म दुनिया का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि जिन ट्यूमर में p140Cap मौजूद था, उनमें प्रतिरक्षा प्रणाली पहले से ही तत्परता की स्थिति में थी। टी-कोशिकाएं बड़ी संख्या में वहां थीं, और अन्य ट्यूमर के विपरीत, वे थकी हुई या कमजोर नहीं थीं। कई कैंसर में, टी-कोशिकाएं थक जाती हैं और काम करना बंद कर देती हैं क्योंकि ट्यूमर उन्हें बंद करने के लिए संकेत भेजता है। इनमें से एक संकेत PD-L1 नामक प्रोटीन से आता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए एक 'स्टॉप साइन' (रुकने के संकेत) की तरह कार्य करता है। शोधकर्ताओं ने देखा कि p140Cap वाले ट्यूमर में, इस स्टॉप साइन को ले जाने वाली दमनकारी कोशिकाओं की संख्या काफी कम थी। इसने एक प्राकृतिक वातावरण बनाया जहां प्रतिरक्षा प्रणाली कम बाधित थी और अपने आप कैंसर पर हमला करने में अधिक सक्षम थी।

इसके बाद टीम ने परीक्षण किया कि क्या इस प्राकृतिक लाभ को उपचार द्वारा बढ़ाया जा सकता है। उन्होंने p140Cap युक्त ट्यूमर वाले चूहों को एक ऐसी दवा से उपचारित किया जो PD-L1 स्टॉप साइन को ब्लॉक करती है। परिणाम नाटकीय था: ट्यूमर बढ़ना बंद हो गया और अक्सर सिकुड़ गया। हालांकि, जब उन्होंने p140Cap रहित ट्यूमर वाले चूहों का इलाज किया, तो उसी दवा का लगभग कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इससे पुष्टि हुई कि p140Cap केवल एक निष्क्रिय मार्कर नहीं है, बल्कि एक प्रमुख कारक है जो यह निर्धारित करता है कि ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के प्रति संवेदनशील है या नहीं। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि यह प्रोटीन कैंसर कोशिका के संगठन (organization) को व्यवस्थित करने का कार्य करता है। यह कोशिका की बाहरी परत को इस तरह से व्यवस्थित करने में मदद करता है कि जब कोशिका कम खुराक वाली कीमोथेरेपी के संपर्क में आती है, तो PD-L1 स्टॉप साइन सतह पर उपलब्ध रहता है। यह ट्यूमर कोशिकाओं को प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए देखना और निशाना बनाना आसान बनाता है।

यह खोज अधिक व्यक्तिगत उपचार रणनीतियों के द्वार खोलती है जो रोगियों को अनावश्यक विषाक्तता (toxicity) से बचा सकती हैं। p140Cap युक्त HER2-पॉजिटिव ट्यूमर वाले चूहों में, शोधकर्ताओं ने पाया कि वे बिना किसी कीमोथेरेपी को जोड़े, HER2 को लक्षित करने वाली दवा और एक इम्यूनोथेरेपी दवा के संयोजन का उपयोग करके कैंसर को रोक सकते थे। ट्यूमर ने पूर्ण, भारी-भरकम उपचार पद्धति की तरह ही समान प्रतिक्रिया दी। ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के मामले में, p140Cap की उपस्थिति ने शोधकर्ताओं को कम खुराक वाली कीमोथेरेपी को इम्यूनोथेरेपी के साथ उपयोग करने की अनुमति दी और फिर भी मजबूत परिणाम प्राप्त किए। यह सुझाव देता है कि इस विशिष्ट प्रोटीन वाले रोगियों के लिए, मानक उच्च खुराक वाली कीमोथेरेपी को कम किया जा सकता है या पूरी तरह से हटाया भी जा सकता है, जिससे इलाज की संभावना से समझौता किए बिना जीवन की गुणवत्ता बेहतर हो सकती है।

उन रोगियों के लिए जिनके पास p140Cap नहीं है, कहानी अलग है लेकिन फिर भी आशाजनक है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन ट्यूमरों में कम खुराक वाले उपचारों के प्रति प्रतिरोध होता है क्योंकि उनमें प्रतिरक्षा-अनुकूल वातावरण की कमी होती है। हालांकि, उन्होंने इसे ठीक करने का एक तरीका खोजा। Wnt-beta-catenin पथ नामक एक विशिष्ट आंतरिक सिग्नलिंग पथ को ब्लॉक करने वाली दवा का उपयोग करके, वे p140Cap-विहीन ट्यूमर को इस तरह व्यवहार करने के लिए मजबूर कर सके जैसे कि उनमें वह प्रोटीन मौजूद हो। इस रासायनिक हस्तक्षेप ने ट्यूमर में घुसपैठ करने की प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को बहाल कर दिया और उन्हें कम खुराक वाली कीमोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के प्रति फिर से संवेदनशील बना दिया। इसका अर्थ यह है कि भले ही रोगी एक प्रतिरोधी ट्यूमर के साथ शुरुआत करें, तो भी उनके कैंसर को उपचार के प्रति प्रतिक्रिया देने के लिए पुन: प्रोग्राम करने का एक तरीका मौजूद है।

अध्ययन ने इम्यूनोथेरेपी दवाओं के उपयोग के एक नए तरीके का भी पता लगाया। चूंकि p140Cap कैंसर कोशिका की सतह पर PD-L1 स्टॉप साइन को बनाए रखने में मदद करता है, इसलिए शोधकर्ताओं ने एक विशेष संस्करण वाले ब्लॉकिंग एंटीबॉडी का परीक्षण किया जिसे ट्यूमर को सीधे नष्ट करने के लिए अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करने हेतु इंजीनियर किया गया है। यह दृष्टिकोण उन ट्यूमर में सबसे अच्छा काम आया जिनमें p140Cap मौजूद था, जहाँ लक्ष्य प्रचुर और सुलभ था। यह सुझाव देता है कि इस प्रोटीन की उपस्थिति न केवल यह तय करने में मार्गदर्शन कर सकती है कि इम्यूनोथेरेपी का उपयोग कब करना है, बल्कि यह भी कि कौन सी विशिष्ट प्रकार की दवा सबसे अच्छा काम करेगी।

अंततः, यह शोध स्तन कैंसर के उपचार के जटिल परिदृश्य को समझने के लिए एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह सभी आक्रामक कैंसरों के साथ एक जैसा व्यवहार करने के विचार से आगे बढ़कर, ट्यूमर की आणविक संरचना के आधार पर उपचार को अनुकूलित करने की एक विधि प्रदान करता है। p140Cap की उपस्थिति की पहचान करके, डॉक्टर जल्द ही यह अनुमान लगा सकेंगे कि किसे इम्यूनोथेरेपी से लाभ होगा, कौन सुरक्षित रूप से अपनी कीमोथेरेपी कम कर सकता है, और किसे काम करने के लिए दवाओं का एक विशिष्ट संयोजन चाहिए। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में प्रयोगशाला अध्ययनों और पशु मॉडलों पर आधारित हैं, वे नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) के लिए एक ठोस मार्ग प्रदान करते हैं जो एक दिन रोगियों को कैंसर उपचार के सबसे बुरे दुष्प्रभावों से बचाने के साथ-साथ उनके जीवित रहने की संभावनाओं में सुधार कर सकते हैं।