Organoid-Derived β-Catenin-Overexpressing Dendritic Cells Alleviate Sepsis- Induced Acute Lung Injury
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि माउस भ्रूण स्टेम कोशिकाओं को β-कैटिनिन को ओवरएक्सप्रेस करने के लिए इंजीनियर करना रक्त वाहिका ऑर्गेनोइड्स से कार्यात्मक डेंड्रिटिक कोशिकाओं के उत्पादन को बढ़ाता है, जो फुफ्फुसीय प्रतिरक्षा संतुलन को बहाल करके और एक माउस मॉडल में जीवित रहने की दर में सुधार करके सेप्सिस-प्रेरित तीव्र फेफड़ों की चोट को प्रभावी ढंग से कम करता है।
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जब शरीर सेप्सिस जैसे गंभीर संक्रमण का सामना करता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली अक्सर अत्यधिक प्रतिक्रिया की अराजक स्थिति से खतरनाक शटडाउन (ठप होने) की स्थिति में चली जाती है। यह पक्षाघात फेफड़ों को असुरक्षित छोड़ देता है, जिससे वे बैक्टीरिया को साफ करने या क्षतिग्रस्त ऊतकों की मरम्मत करने में असमर्थ हो जाते हैं, जो गहन देखभाल इकाइयों (ICUs) में मृत्यु का एक प्रमुख कारण है। इससे लड़ने के लिए, शरीर डेंड्रिटिक कोशिकाओं (dendritic cells) नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह पर निर्भर करता है। इन कोशिकाओं को प्रतिरक्षा प्रणाली के 'इंटेलिजेंस अधिकारियों' के रूप में समझें: वे शरीर में गश्त करती हैं, हमलावरों के बारे में जानकारी एकत्र करती हैं, और फिर लिम्फ नोड्स (lymph nodes) की यात्रा करती हैं ताकि टी-सेल्स (T-cells) को जगा सकें और उन्हें निर्देशित कर सकें, जो वे सैनिक हैं जो वास्तव में संक्रमण का शिकार करते हैं। एक स्वस्थ व्यक्ति में, यह प्रक्रिया सुचारू रूप से काम करती है, लेकिन सेप्सिस में, डेंड्रिटिक कोशिकाएं अक्सर कार्य करने में विफल रहती हैं, जिससे टी-सेल्स भ्रमित और थकी हुई रह जाती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से लैब में विकसित डेंड्रिटिक कोशिकाओं का उपयोग उपचार के रूप में करने की कोशिश कर रहे हैं, लेकिन इन कोशिकाओं को बड़ी संख्या में बनाना कठिन होता है, और रोगी की मदद करने से पहले ही वे अक्सर अपनी प्रभावशीलता खो देती हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन कोशिकाओं को शून्य से बेहतर संस्करण बनाकर इस समस्या को हल करने के लिए एक नया दृष्टिकोण विकसित किया है। वयस्क कोशिकाओं को ठीक करने के बजाय, उन्होंने माउस एम्ब्रियोनिक स्टेम सेल्स (mouse embryonic stem cells) से शुरुआत की, जो शरीर के कच्चे निर्माण खंड (building blocks) हैं और किसी भी प्रकार के ऊतक में बदलने में सक्षम हैं। शोधकर्ताओं ने इन स्टेम सेल्स को आनुवंशिक रूप से इस तरह बदला कि वे बीटा-कैटेनिन (beta-catenin) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की अतिरिक्त मात्रा का उत्पादन करें, जो एक अणु है जो कोशिका विकास के लिए एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। इसके बाद उन्होंने इन संशोधित स्टेम सेल्स को तीन-चरणीय प्रक्रिया के माध्यम से रक्त वाहिकाओं की नकल करने वाली छोटी, त्रि-आयामी संरचनाओं में विकसित होने के लिए निर्देशित किया। इन संरचनाओं से, उन्होंने हेमेटोपोएटिक प्रोजेनेटर कोशिकाओं (hematopoietic progenitor cells) की एक बड़ी संख्या प्राप्त की, जो रक्त कोशिकाओं के पूर्ववर्ती (precursors) हैं, और अंततः उन्हें डेंड्रिटिक कोशिकाओं में बदलने के लिए प्रेरित किया। परिणाम एक ऐसा कारखाना था जो अत्यधिक सक्रिय डेंड्रिटिक कोशिकाओं की निरंतर आपूर्ति कर सकता था, जो उपचार के रूप में उपयोग के लिए तैयार थीं।
शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या ये इंजीनियर की गई कोशिकाएं वास्तव में एक जीवित जीव में मदद कर सकती हैं। उन्होंने चूहों में एक गंभीर संक्रमण मॉडल बनाया, जिसमें एक ऐसी प्रक्रिया की गई जो बैक्टीरिया के आंत से रक्तप्रवाह में फैलने की नकल करती है, जिसे सेपसेिस (sepsis) नामक स्थिति कहा जाता है। यह चोट आमतौर पर तेजी से फेफड़ों की क्षति और उच्च मृत्यु दर का कारण बनती है। टीम ने अपने नए डेंड्रिटिक सेल्स को संक्रमित चूहों की नाक में सीधे डाला। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जिस समूह को इंजीनियर की गई कोशिकाएं मिली थीं, उसमें चार दिनों के बाद जीवित रहने की दर बढ़कर 53 प्रतिशत हो गई, जबकि बिना उपचार वाले चूहों में यह केवल 13 प्रतिशत थी। इन कोशिकाओं ने न केवल चूहों को जीवित रखा; बल्कि उन्होंने क्षति की सक्रिय रूप से मरम्मत भी की। उपचारित चूहों के फेफड़ों में सूजन बहुत कम थी, ऊतकों के ढहने के कम संकेत थे, और सूजन संबंधी रसायनों (inflammatory chemicals) का स्तर काफी कम था जो आमतौर पर सेप्सिस के दौरान फेफड़ों के ऊतकों को नष्ट कर देते हैं।
यह समझने के लिए कि ये कोशिकाएं इतनी अच्छी तरह से क्यों काम कर पाईं, टीम ने फेफड़ों के भीतर क्या हो रहा है, इस पर बारीकी से नज़र डाली। उन्होंने पाया कि इंजीनियर की गई कोशिकाएं मानक लैब-विकसित कोशिकाओं की तुलना में फेफड़ों में अधिक समय तक रहीं, और प्रशासन के कम से कम दो दिन बाद तक सक्रिय रहीं। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने प्रतिरक्षा प्रणाली के संतुलन को बहाल कर दिया। सेप्सिस वाले अनुपचारित चचूहों में, फेफड़े महत्वपूर्ण CD8 टी-सेल्स (CD8 T-cells) से खाली हो गए थे—जो संक्रमित कोशिकाओं को मारने वाले सैनिक हैं—जबकि हेल्पर कोशिकाओं और किलर कोशिकाओं का अनुपात असंतुलित हो गया था। उपचार ने इस असंतुलन को उलट दिया, CD8 टी-सेल्स की संख्या में वृद्धि की और अनुपात को वापस एक स्वस्थ अवस्था में ले आया। शोधकर्ताओं ने इस सफलता का पता एक विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला से लगाया: इंजीनियर की गई डेंड्रिटिक कोशिकाएं हेल्पर टी-सेल्स को जानकारी प्रस्तुत करने में असाधारण रूप से कुशल थीं, जिन्होंने बदले में किलर टी-सेल्स को बढ़ने और संक्रमण से लड़ने का संकेत दिया। यह प्रक्रिया कोशिकाओं के बीच एक विशिष्ट आणविक हैंडशेक (molecular handshake) पर निर्भर थी, जिसे शोधकर्ताओं ने ब्लॉक करके पुष्टि की कि उपचार विफल हो गया।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि इस सफलता का रहस्य प्रारंभिक आनुवंशिक संशोधन में छिपा था। स्टेम सेल चरण में बीटा-कैटेनिन को बढ़ाकर, शोधकर्ताओं ने यह सुनिश्चित किया कि परिणामी डेंड्रिटिक कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करने की मजबूत क्षमता बनाए रखें, जो एक ऐसा गुण है जो पारंपरिक तरीकों में अक्सर खो जाता है। इन कोशिकाओं में एक विशिष्ट आणविक हस्ताक्षर (molecular signature) था जिसने उन्हें अपने काम में अधिक कुशल बनाया, यहाँ तक कि पूरी तरह से विकसित होने के बाद भी। हालांकि यह कार्य चूहों पर किया गया था और मनुष्यों में उपयोग किए जाने से पहले इसके और परीक्षण की आवश्यकता है, यह एक आशाजनक नया मार्ग प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि कोशिका के जीवन की शुरुआत में ही इंजीनियरिंग करके, वैज्ञानिक शक्तिशाली, विश्वसनीय उपचार बना सकते हैं जो शायद एक दिन सेप्सिस के गंभीर मामलों में प्रतिरक्षा पक्षाघात (immune paralysis) से जूझ रहे रोगियों को बचाने में मदद कर सकें।
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