Integrative transcriptomic and cistromic analyses reveal endothelial mechanotransduction–clock coupling and TEAD-dependent regulation of CRY1 and CLOCK in pulmonary arterial hypertension
यह अध्ययन मल्टी-ओमिक्स विश्लेषणों और प्रयोगात्मक सत्यापन को एकीकृत करता है ताकि यह प्रदर्शित किया जा सके कि पल्मोनरी आर्टिरियल हाइपरटेंशन में, एंडोथेलियल मैकेनोट्रांसडक्शन एक TEAD-निर्भर YAP/TAZ सिग्नलिंग अक्ष के माध्यम से सर्कैडियन क्लॉक जीन CRY1 और CLOCK के अपरेगुलेशन को संचालित करता है।
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शरीर के रक्त वाहिकाओं के विशाल नेटवर्क के भीतर, धमनियों की दीवारें लगातार रक्त के प्रवाह से उत्पन्न होने वाले दबाव को महसूस करती रहती हैं। यह भौतिक बल केवल एक यांत्रिक धक्का नहीं है; यह एक संकेत है जिसका उपयोग कोशिकाएं अपने वातावरण को समझने और यह तय करने के लिए करती हैं कि उन्हें कैसे व्यवहार करना चाहिए। एक स्वस्थ अवस्था में, ये संकेत वाहिका के आकार और कार्य को बनाए रखने में मदद करते हैं। हालाँकि, पल्मोनरी आर्टिरियल हाइपरटेंशन नामक एक गंभीर स्थिति में, फेफड़ों की छोटी धमनियां सख्त और संकरी हो जाती हैं, जिससे हृदय को रक्त पंप करने के लिए बहुत अधिक मेहनत करनी पड़ती है। यह रोग रक्त वाहिकाओं की दीवारों के एक जटिल पुनर्गठन (remodeling) द्वारा संचालित होता है, जहाँ धमनियों को लाइन करने वाली कोशिकाएं अपना व्यवहार बदल लेती हैं, अक्सर बहुत अधिक बढ़ने लगती हैं या शिथिल होने में विफल रहती हैं। लंबे समय से, वैज्ञानिक जानते थे कि भौतिक बल इस प्रक्रिया में केंद्रीय भूमिका निभाते हैं, लेकिन विशिष्ट आणविक निर्देश जो इन कोशिकाओं को बताते हैं कि उस दबाव पर कैसे प्रतिक्रिया देनी है, स्पष्ट नहीं रहे हैं।
साथ ही, मानव शरीर की लगभग हर कोशिका एक आंतरिक घड़ी पर चलती है। यह सर्कैडियन रिदम (circadian rhythm) एक जैविक टाइमर है जो यह नियंत्रित करता है कि जीन कब चालू और बंद होते हैं, जो चयापचय (metabolism) से लेकर कोशिका मरम्मत तक सब कुछ प्रभावित करता है। फेफड़ों में, यह घड़ी रक्त वाहिकाओं को स्वस्थ और उत्तरदायी बनाए रखने में मदद करती है। बड़ा सवाल जिसका शोधकर्ता उत्तर देने की कोशिश कर रहे थे, वह यह था कि क्या फेफड़ों की धमनियों द्वारा महसूस किया जाने वाला भौतिक दबाव इस आंतरिक समयkeeping प्रणाली से जुड़ा हुआ है। क्या वे भौतिक बल जो बीमारी को चलाते हैं, कोशिका की घड़ी का अपहरण कर लेते हैं? यदि वे ऐसा करते हैं, तो इस लिंक को समझना इस स्थिति के उपचार के नए तरीके प्रकट कर सकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने मौजूदा आनुवंशिक डेटा के विशाल भंडार को नए प्रयोगशाला प्रयोगों के साथ जोड़कर इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने फेफड़ों के मरीजों के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट को देखकर शुरुआत की, जो पल्मोनरी आर्टिरियल हाइपरटेंशन के रोगी थे। विभिन्न अध्ययनों में सैकड़ों रोगियों के डेटा का विश्लेषण करके, उन्होंने उन पैटर्न की खोज की जो यांत्रिक बल को महसूस करने वाले जीन और सर्कैडियन क्लॉक को नियंत्रित करने वाले जीन के बीच संबंध स्थापित करते हैं। उन्हें एक स्पष्ट संबंध मिला: बीमारी वाले रोगियों के फेफड़ों के ऊतकों में, भौतिक तनाव के प्रति प्रतिक्रिया देने वाले जीन और समय बनाए रखने वाले जीन एक साथ तालमेल में चल रहे थे। जब यांत्रिक तनाव के संकेत उच्च थे, तो घड़ी से संबंधित संकेत भी उच्च थे। इससे पता चला कि दोनों प्रणालियाँ आपस में जुड़ी हुई थीं, न कि स्वतंत्र रूप से काम कर रही थीं।
यह समझने के लिए कि वास्तव में कौन सी कोशिकाएं इस संबंध के लिए जिम्मेदार थीं, शोधकर्ताओं ने डेटा को और सूक्ष्म स्तर पर देखा, केवल पूरे फेफड़े के ऊतक के बजाय व्यक्तिगत कोशिका प्रकारों को देखा। उन्होंने पाया कि यह सिंक्रोनाइज्ड व्यवहार एंडोथेलियल कोशिकाओं (endothelial cells) में सबसे मजबूती से मौजूद था, जो रक्त वाहिकाओं के अंदर की पतली परत बनाती हैं। इन विशिष्ट कोशिकाओं में, दबाव महसूस करने और समय बनाए रखने के बीच का लिंक बहुत मजबूत था। हालाँकि, कहानी हर कोशिका प्रकार के लिए एक जैसी नहीं थी। फेफड़ों के भीतर अन्य कोशिकाओं में, जैसे कि स्मूथ मसल सेल्स (smooth muscle cells) जो वाहिका की दीवार बनाती हैं, संबंध अलग था, और कभी-कभी विपरीत पैटर्न भी दिखाता था। यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण था क्योंकि इसने दिखाया कि रोग की प्रक्रिया एक समान नहीं है; तनाव के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रिया इस बात पर निर्भर करती है कि वे किस प्रकार की कोशिका हैं और फेफड़ों में कहाँ स्थित हैं।
शोधकर्ता फिर यह जानना चाहते थे कि यह संबंध वास्तव में कैसे काम करता है। उन्होंने प्रोटीन के एक विशिष्ट जोड़े, YAP और TAZ पर ध्यान केंद्रित किया, जिन्हें कोशिका के प्राथमिक मैकेनिकल स्ट्रेस सेंसर के रूप में जाना जाता है। जब वाहिका की दीवार सख्त होती है, तो ये प्रोटीन कोशिका के केंद्रक (nucleus) में चले जाते हैं और TEAD नामक पार्टनर प्रोटीन के साथ मिलकर विशिष्ट जीन को सक्रिय करते हैं। टीम ने परिकल्पना की कि यह YAP-TEAD टीम ही घड़ी के जीन को चालू करने वाला माध्यम हो सकती है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने लैब में गर्भनाल की नस (umbilical vein) और फुफ्फुसीय धमनी (pulmonary artery) से प्राप्त मानव कोशिकाओं का उपयोग किया। उन्होंने इन कोशिकाओं को YAP और TAZ प्रोटीनों के एक स्थायी रूप से सक्रिय संस्करण के साथ इंजीनियर किया, जो बीमारी में देखे जाने वाले निरंतर तनाव की नकल करता है।
परिणामों ने उनकी परिकल्पना की पुष्टि की। जब YAP और TAZ प्रोटीन सक्रिय थे, तो कोशिकाओं ने दो प्रमुख क्लॉक प्रोटीन, CRY1 और CLOCK का काफी अधिक उत्पादन किया। लेकिन शोधकर्ताओं ने यह साबित करने के लिए एक कदम आगे बढ़ाया कि यह केवल एक संयोग नहीं था। उन्होंने YAP और TAZ प्रोटीनों के म्यूटेंट संस्करण बनाए जो अपने पार्टनर, TEAD के साथ जुड़ नहीं सकते थे। जब उन्होंने इन म्यूटेंट प्रोटीनों को सक्रिय किया, तो क्लॉक जीन में हुई वृद्धि गायब हो गई। इससे सिद्ध हुआ कि यांत्रिक तनाव के संकेत को क्लॉक जीन तक पहुँचने के लिए TEAD प्रोटीन के माध्यम से गुजरना ही होगा। यह संचार की एक सीधी रेखा थी: भौतिक दबाव YAP और TAZ को सक्रिय करता है, जो फिर क्लॉक मशीनरी को चालू करने के लिए TEAD का उपयोग करते हैं।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह तंत्र वास्तविक है और केवल डेटा का एक पैटर्न नहीं है, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं में डीएनए की भौतिक संरचना को देखा। उन्होंने पाया कि YAP, TAZ और TEAD प्रोटीन सभी CRY1 और CLOCK के जीन के ठीक बगल में बैठे थे, और भौतिक रूप से डीएनए स्ट्रैंड के उन्हीं स्थानों पर कब्जा किए हुए थे। इसने अंतिम प्रमाण प्रदान किया, जो दिखाया कि ये प्रोटीन घड़ी को नियंत्रित करने के लिए आनुवंशिक कोड के साथ सीधे संपर्क कर रहे थे।
यह अध्ययन एक विस्तृत चित्र प्रस्तुत करता है कि कैसे एक भौतिक बल कोशिका के आनुवंशिक निर्देशों को फिर से लिख सकता है। पल्मोनरी आर्टिरियल हाइपरटेंशन वाले रोगियों के फेफड़ों में, रक्त वाहिकाओं पर निरंतर दबाव एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू करता है जो मैकेनिकल सेंसर से शुरू होकर कोशिका की आंतरिक घड़ी पर समाप्त होती है। यह कपलिंग रक्त वाहिकाओं को लाइन करने वाली कोशिकाओं में सबसे प्रमुख है, जो यह सुझाव देता है कि रोग की प्रक्रिया इस बात में गहराई से निहित है कि ये विशिष्ट कोशिकाएं अपने वातावरण की व्याख्या कैसे करती हैं। हालांकि शोधकर्ताओं ने नए ड्रग्स का परीक्षण नहीं किया या तत्काल उपचार प्रस्तावित नहीं किए, लेकिन उनके कार्य ने एक विशिष्ट आणविक मार्ग की पहचान की है जो भौतिक दुनिया (ब्लड प्रेशर) को समयkeeping की जैविक दुनिया से जोड़ता है। YAP-TEAD-CRY1-CLOCK अक्ष (axis) को सटीक रूप से चिन्हित करके, उन्होंने भविष्य के अनुसंधान के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान किया है, जो यह सोचने का एक नया तरीका देता है कि कैसे यांत्रिक तनाव बीमारी को संचालित करता है और इसे कैसे रोका जा सकता है।
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