PERM1 Gene Therapy Prevents Pressure Overload-induced Heart Failure Through a Sarcomere-Mitochondria Energetic Microdomain
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि AAV-मध्यस्थता वाला स्ट्रिएटेड मसल-विशिष्ट नियामक PERM1 का ओवरएक्सप्रेशन, माइटोकॉन्ड्रिया-सार्कोमियर माइक्रोडोमेन में स्थानीयकृत होकर इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन प्रोटीन को पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनली संरक्षित करने और मायोफाइब्रिलर फोर्स जनरेशन को बढ़ाने के माध्यम से प्रेशर ओवरलोड-प्रेरित हार्ट फेल्योर को रोकता है, जिससे ऑक्सीडेटिव मेटाबॉलिज्म के ट्रांसक्रिप्शनल सप्रेशन से चिकित्सीय प्रभावकारिता का अनकप्लिंग (uncoupling) होता है।
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मानव हृदय एक अथक इंजन है, जो शरीर में रक्त पंप करने के लिए दिन में लगभग एक लाख बार धड़कता है। इस लय को बनाए रखने के लिए, हृदय की मांसपेशियों को ऊर्जा की एक निरंतर, विशाल आपूर्ति की आवश्यकता होती है, जिसे वे माइटोकॉन्ड्रिया नामक नन्हे पावर प्लांट के भीतर उत्पन्न करते हैं। जब हृदय निरंतर तनाव का सामना करता है, जैसे कि संकीर्ण धमनियों या सख्त रक्त वाहिकाओं के कारण होने वाला उच्च दबाव, तो ये पावर प्लांट अक्सर विफल होने लगते हैं। वे कम ऊर्जा उत्पन्न करते हैं, और हृदय की मांसपेशियां पर्याप्त बल के साथ सिकुड़ने के लिए संघर्ष करती हैं, जिससे हार्ट फेलियर (हृदय विफलता) नामक स्थिति उत्पन्न होती है। दशकों से, डॉक्टर इस स्थिति का इलाज लक्षणों को प्रबंधित करके या अधिक माइटोकॉन्ड्रिया बनाने वाले जीन को सक्रिय करके हृदय की ऊर्जा उत्पादन को बढ़ाने की कोशिश करके करते रहे हैं। हालांकि, केवल अधिक पावर प्लांट बनाना हमेशा मददगार नहीं होता है; कुछ मामलों में, यह वास्तव में हृदय की मांसपेशियों की नाजुक संरचना को बाधित कर सकता है, जिससे समस्या और बढ़ सकती है। चुनौती हृदय की ऊर्जा प्रणाली को सुरक्षित करने का तरीका खोजने में थी, बिना उसके यांत्रिक ढांचे को तोड़े।
वर्जीनिया टेक और लोयोला यूनिवर्सिटी शिकागो के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक अलग दृष्टिकोण की खोज की है जो केवल अधिक ऊर्जा बनाने के बजाय, यह सुधारने पर काम करता है कि हृदय ऊर्जा का उपयोग कैसे करता है। उन्होंने एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया जिसे PERM1 कहा जाता है, जो स्वाभाविक रूप से हृदय और कंकाल की मांसपेशियों में पाया जाता है। पिछले अध्ययनों में, उन्होंने देखा कि जब हृदय तनाव में होता है, तो इस प्रोटीन का स्तर गिर जाता है, और हृदय विफल होने लगता है। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इस प्रोटीन को बहाल करने से हृदय को बचाया जा सकता है, वैज्ञानिकों ने चूहों के दिलों में सीधे PERM1 जीन की अतिरिक्त कॉपियां पहुँचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। इसके बाद उन्होंने चूहों को एक ऐसी सर्जरी के अधीन किया जो गंभीर उच्च रक्तचाप की नकल करती है, एक ऐसी स्थिति जो आमतौर पर हृदय को बड़ा और कमजोर बना देती है। परिणाम आश्चर्यजनक थे: जिन चूहों को जीन थेरेपी दी गई थी, उन्होंने एक मजबूत, स्वस्थ धड़कन बनाए रखी, जबकि अनुपचारित चूहों में गंभीर हार्ट फेलियर विकसित हुआ।
शोधकर्ताओं ने उम्मीद की थी कि यह थेरेपी उन जीनों को सक्रिय करके काम करेगी जो ऊर्जा बनाने के लिए वसा और चीनी को जलाने के लिए जिम्मेदार हैं। आश्चर्यजनक रूप से, ऐसा नहीं हुआ। भले ही उपचारित हृदय स्वस्थ और शक्तिशाली थे, लेकिन ईंधन जलाने के लिए नियंत्रित करने वाले जीन वैसे ही बंद रहे, जैसे कि वे विफल होते हृदयों में थे। इस खोज ने इस विचार को खारिज कर दिया कि थेरेपी ने ईंधन खपत के लिए हृदय के आनुवंशिक निर्देशों को बदलकर काम किया। इसके बजाय, वैज्ञानिकों ने पाया कि PERM1 बहुत अधिक तात्कालिक स्तर पर कार्य करता है, जो उन प्रोटीनों के संरक्षक के रूप में कार्य करता है जो वास्तव में कार्य करते हैं। विफल होते हृदय में, भोजन को ऊर्जा में बदलने वाली मशीनरी क्षतिग्रस्त हो जाती है और अपना आकार खो देती है। हालाँकि, PERM1 एक विशिष्ट क्षेत्र में रहता है जहाँ माइटोकॉन्ड्रिया ठीक उन मांसपेशी तंतुओं के बगल में स्थित होते हैं जो सिकुड़ते हैं। वहाँ, यह ऊर्जा प्रणाली के आवश्यक प्रोटीनों को इस तरह से रासायनिक रूप से परिवर्तित होने से बचाता है जिससे वे टूट जाएँ। इन प्रोटीनों को बरकरार और कार्यात्मक रखकर, हृदय ऊर्जा कुशलतापूर्वक उत्पन्न करना जारी रख सकता है, भले ही नए पावर प्लांट बनाने के निर्देश मौजूद न हों।
ऊर्जा प्रणाली की सुरक्षा करने के अलावा, अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि PERM1 हृदय की मांसपेशियों को उस ऊर्जा का अधिक प्रभावी ढंग से उपयोग करने में मदद करता है। यह प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रिया और हृदय की संकुचनशील मशीनरी के बीच एक भौतिक लिंक बनाता है, एक पुल की तरह कार्य करता है जो यह सुनिश्चित करता है कि उत्पन्न ऊर्जा ठीक वहीं वितरित हो जहाँ हृदय के सिकुड़ने के लिए इसकी आवश्यकता होती है। उपचारित चूहों में, इस जुड़ाव ने हृदय की मांसपेशियों को कैल्शियम (वह रासायनिक संकेत जो हृदय को धड़कने का निर्देश देता है) की समान मात्रा के साथ अधिक बल उत्पन्न करने की अनुमति दी। इसका अर्थ है कि हृदय बिना अधिक मेहनत किए या कम कुशल हुए अधिक मजबूत हो गया। थेरेपी ने निशान ऊतक (स्कार टिश्यू) के निर्माण और हृदय कोशिकाओं के बढ़ने को रोककर, हृदय की सूजन और जकड़न—जो हार्ट फेलियर के दो सामान्य लक्षण हैं—को भी रोका।
शोधकर्ताओं ने शक्तिशाली सूक्ष्मदर्शी से हृदय की कोशिकाओं को देखकर और वास्तविक समय में उनके ऊर्जा उत्पादन को मापकर इन निष्कर्षों की पुष्टि की। उन्होंने देखा कि उपचारित हृदों में माइटोकॉन्ड्रिया ने अपना उचित, लंबा आकार बनाए रखा, जबकि विफल होते हृदों में माइटोकॉन्ड्रिया सूजकर गोल हो गए थे। उन्होंने माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर इलेक्ट्रॉनों के प्रवाह को भी मापा और पाया कि उपचारित हृदों में कम रिसाव था, जिसका अर्थ है कि उन्होंने कम ऊर्जा बर्बाद की। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने देखा कि थेरेपी ने हृदय के ऊर्जा प्रोटीनों पर जमा होने वाले एक विशिष्ट प्रकार के रासायनिक टैगिंग, जिसे O-GlcNAcylation कहा जाता है, को रोक दिया। यह टैगिंग आमतौर पर तनाव के दौरान होती है और प्रोटीनों को सही ढंग से काम करने से रोकती है। इस टैग को रोककर, PERM1 ने ऊर्जा मशीनरी को सुचारू रूप से चालू रखा।
यह कार्य सुझाव देता है कि हार्ट फेलियर के इलाज की कुंजी हृदय को उसके घटकों को बनाने के लिए मजबूर करने में नहीं, बल्कि उसके पास पहले से मौजूद घटकों की रक्षा करने में है। अध्ययन दिखाता है कि एक एकल प्रोटीन हृदय के ऊर्जा उत्पादन और उसकी यांत्रिक शक्ति को समन्वित कर सकता है, यह सुनिश्चित करते हुए कि अत्यधिक दबाव में भी दोनों प्रणालियाँ सामंजस्य में कार्य करें। हालाँकि यह शोध चूहों पर किया गया था, लेकिन इसके निष्कर्ष लोगों में हार्ट फेलियर के इलाज के लिए एक नया मार्ग प्रदान करते हैं। यह थेरेपी एक ऐसी विधि का उपयोग करती है जो पहले से ही अन्य हृदय रोगों में जांची जा रही है, जिससे यह भविष्य के नैदानिक परीक्षणों के लिए एक आशाजनक उम्मीदवार बन जाती है। यह खोज रेखांकित करती है कि कभी-कभी टूटी हुई मशीन को ठीक करने का सबसे अच्छा तरीका अधिक पुर्जे जोड़ना नहीं, बल्कि यह सुनिश्चित करना है कि मौजूदा पुर्जों की रक्षा की जाए और उन्हें सही ढंग से जोड़ा जाए।
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