Somatic PIK3CA Mutation Status and Gene Expression in Cervical Cancer: A TCGA-CESC Reanalysis
यह TCGA-CESC पुनर्संलेषण प्रकट करता है कि गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर में दैहिक (somatic) PIK3CA उत्परिवर्तन, कैनोनिकल PI3K-AKT सिग्नलिंग के बजाय बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (extracellular matrix) और फोकल एडहेसन मार्गों से समृद्ध एक व्यापक ट्रांसक्रिप्शनल सिग्नेचर से जुड़े हैं, जबकि यह सिलियरी (ciliary) और फ्लैजेलर (flagellar) प्रक्रियाओं में एक अनसुलझे संवर्धन को भी उजागर करता है।
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गर्भाशय ग्रीवा का कैंसर (सर्वाइकल कैंसर) मुख्य रूप से ह्यूमन पैपिलोमावायरस नामक वायरस के निरंतर संक्रमण से प्रेरित एक बीमारी है। हालांकि यह वायरस मुख्य कारण है, लेकिन जो कोशिकाएं कैंसरकारी बनती हैं, उनमें अपने स्वयं के आंतरिक आनुवंशिक परिवर्तन भी जमा हो जाते हैं, जिन्हें दैहिक उत्परिवर्तन (सोमैटिक म्यूटेशन) कहा जाता है। ये उत्परिवर्तन कोशिका के निर्देश मैनुअल में टाइपो (लिखावट की त्रुटियों) की तरह हैं, जो इसे अनियंत्रित रूप से बढ़ने या स्वस्थ ऊतकों की तुलना में अलग व्यवहार करने का कारण दे सकते हैं। सर्वाइकल कैंसर में पाए जाने वाले सबसे आम टाइपो में PIK3CA नामक जीन शामिल है। यह जीन कोशिका के भीतर एक प्रमुख सिग्नलिंग नेटवर्क के लिए एक स्विच के रूप में कार्य करता है, एक ऐसा नेटवर्क जो कोशिका को बताती है कि उसे कब बढ़ना है, जीवित रहना है और अपने परिवेश के साथ कैसे अंतःक्रिया करनी है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यह जीन अक्सर सर्वाइकल कैंसर में टूटा हुआ होता है, लेकिन वे यह समझने में संघर्ष करते रहे हैं कि वह टूटा हुआ स्विच वास्तव में कैंसर कोशिकाओं के व्यवहार को कैसे बदल देता है। क्या यह केवल विकास संकेतों के वॉल्यूम को बढ़ा देता है, या यह कोशिका के संचालन के पूरे स्क्रिप्ट को ही फिर से लिख देता है?
इसका उत्तर देने के लिए, घाना के यूनिवर्सिटी ऑफ केप कोस्ट के एक शोधकर्ता ने सैकड़ों सर्वाइकल कैंसर रोगियों के एक विशाल, सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा संग्रह का पुन: परीक्षण किया। यह डेटासेट, जिसे TCGA-CESC कहा जाता है, ट्यूमर में पाए जाने वाले विस्तृत आनुवंशिक उत्परिवर्तनों के रिकॉर्ड के साथ-साथ उन ट्यूमर में सक्रिय जीनों का एक पूर्ण विवरण भी रखता है। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या एक विशिष्ट जीन गतिविधि का पैटर्न था जो टूटे हुए PIK3CA स्विच वाले ट्यूमर को बिना इसके वाले ट्यूमर से अलग करता है। 264 प्राथमिक ट्यूमर के आनुवंशिक प्रोफाइल की तुलना करके, अध्ययन ने इस बात पर गौर किया कि कोशिकाएं आणविक स्तर पर कैसे कार्य कर रही थीं। लक्ष्य केवल यह पुष्टि करना नहीं था कि उत्परिवर्तन मौजूद है, बल्कि उन विशिष्ट जैविक कार्यक्रमों का मानचित्रण करना था जो इसके साथ चलते हैं, जिससे यह पता चल सके कि क्या उत्परिवर्तन एक प्रत्यक्ष मास्टर कंट्रोलर के रूप में कार्य करता है या यह एक अधिक जटिल, अप्रत्यक्ष कहानी का हिस्सा है।
विश्लेषण की शुरुआत ट्यूमर को दो समूहों में बांटकर की गई: वे जिनमें PIK3CA जीन में उत्परिवर्तन था और वे जिनमें नहीं था। इसके बाद शोधकर्ता ने इन दोनों समूहों में हजारों जीनों के गतिविधि स्तरों की तुलना की, जिसमें रोगी की आयु, कैंसर के चरण और शामिल ऊतक के विशिष्ट प्रकार जैसे कारकों को सावधानीपूर्वक समायोजित किया गया। यह सावधानीपूर्वक छंटनी आवश्यक थी ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि पाए गए कोई भी अंतर वास्तव में उत्परिवर्तन से जुड़े हैं और न कि केवल कैंसर के अधिक उन्नत होने या शरीर के किसी अलग हिस्से से आने का दुष्प्रभाव हैं। परिणाम यह था कि दोनों समूहों के ट्यूमर के व्यवहार में स्पष्ट और पर्याप्त अंतर था। PIK3CA उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में, 2,543 जीनों की गतिविधि बिना उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर की तुलना में काफी भिन्न थी। इनमें से कुछ जीन बहुत उच्च स्तर पर सक्रिय थे, जबकि अन्य को कम कर दिया गया था, जिससे उत्परिवर्तित ट्यूमर के लिए एक अद्वितीय आणविक फिंगरप्रिंट बन गया।
जब शोधकर्ता ने बारीकी से देखा कि इन बदले हुए जीनों का वास्तव में क्या कार्य है, तो एक आश्चर्यजनक चित्र उभर कर आया। सबसे प्रमुख परिवर्तन उन जीनों में नहीं थे जो सीधे कोशिका के भीतर विकास संकेतों को नियंत्रित करते हैं, जैसा कि कोई उम्मीद कर सकता था। इसके बजाय, सबसे बड़े बदलाव उन जीनों में पाए गए जो इस बात के लिए जिम्मेदार हैं कि कोशिका अपने पड़ोसियों से कैसे चिपकती है और उस मचान (स्कैफोल्डिंग) के साथ कैसे अंतःक्रिया करती है जो ऊतकों को थामे रखता है। उत्परिवर्तित ट्यूमर में फोकल एडहेसन (focal adhesions) से संबंधित गतिविधि का एक मजबूत संकेत मिला, जो वे संरचनाएं हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं अपने वातावरण को पकड़ने के लिए करती हैं, और एक्स्ट्रासेलुलर मैट्रिक्स (extracellular matrix), जो कोशिकाओं के चारों ओर प्रोटीन का जाल होता है। यह सुझाव देता है कि जब PIK3CA जीन उत्परिवर्तित होता है, तो कैंसर कोशिका अपने आंतरिक विकास इंजन की गति बढ़ाने के बजाय, इस बात को बदल देती है कि वह खुद को कैसे स्थापित करती है और अपने आसपास की भौतिक दुनिया के साथ कैसे संवाद करती है।
शायद सबसे अप्रत्याशित खोज सिलिया (cilia) और फ्लैगेला (flagella) से संबंधित जीनों में एक मजबूत संकेत थी। ये छोटे, बालों जैसी संरचनाएं हैं जिनका उपयोग कुछ कोशिकाएं हिलने-डुलने या अपने वातावरण को महसूस करने के लिए करती हैं। सर्वाइकल कैंसर के संदर्भ में, इन जीनों की सक्रियता एक रहस्य था। अध्ययन में पाया गया कि उत्परिवर्तित ट्यूमर में सिलियरी और फ्लैगेलर प्रक्रियाएं अत्यधिक समृद्ध थीं, फिर भी शोधकर्ता तुरंत यह समझाने में सक्षम नहीं थे कि ऐसा क्यों है। यह संभव था कि यह संकेत एक वास्तविक जैविक सुराग था, या यह नमूनों को एकत्र करने या संसाधित करने के तरीके का एक आर्टिफैक्ट (त्रुटिपूर्ण परिणाम) भी हो सकता था। चूंकि डेटा ने कोई स्पष्ट उत्तर नहीं दिया, इसलिए शोधकर्ता ने इसे भविष्य के अन्वेषण के लिए एक परिकल्पना के रूप में दर्ज किया न कि एक पुष्ट तथ्य के रूप में। यह डेटा में एक ज़ोरदार संकेत था जिसने इसके वास्तविक अर्थ को समझने के लिए और अधिक अध्ययन की मांग की।
इस कार्य के सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्षों में से एक वह था जो गायब था। कई वैज्ञानिकों ने उम्मीद की थी कि PIK3CA जीन में उत्परिवर्तन PI3K-AKT पाथवे (जिस नेटवर्क को यह जीन नियंत्रित करता है) की गतिविधि में भारी वृद्धि के रूप में दिखाई देगा। हालांकि, अध्ययन में पाया गया कि इन विशिष्ट पाथवे जीनों की गतिविधि में कोई महत्वपूर्ण वृद्धि नहीं हुई। इसका मतलब यह नहीं है कि पाथवे सक्रिय नहीं है; इसका सीधा सा अर्थ यह है कि उत्परिवर्तन उन प्रोटीनों के लिए आनुवंशिक निर्देशों की मात्रा को आवश्यक रूप से नहीं बदलता है। इस पाथवे की गतिविधि अक्सर प्रोटीनों पर रासायनिक स्विचों द्वारा नियंत्रित होती है, न कि उनके बनने की संख्या से। इसलिए, केवल जीन गतिविधि को देखकर यह नहीं बताया जा सकता कि पाथवे कैसे व्यवहार कर रहा है। उत्परिवर्तन कोशिका के व्यवहार में एक व्यापक परिवर्तन से जुड़ा है, लेकिन यह विकास नेटवर्क के लिए एक साधारण ऑन-ऑफ स्विच नहीं है।
अध्ययन ने यह सुनिश्चित करने के लिए भी बहुत सावधानी बरती कि ये निष्कर्ष तकनीकी त्रुटियों या नमूनों की गुणवत्ता में अंतर के कारण नहीं थे। शोधकर्ता ने जांच की कि क्या ट्यूमर विभिन्न अस्पतालों से आए थे, क्या नमूनों में स्वस्थ ऊतकों की मात्रा अलग-अलग थी, या क्या सीक्वेंसिंग मशीनों ने अलग परिणाम दिए थे। इनमें से किसी भी कारक ने देखे गए पैटर्न की व्याख्या नहीं की। उत्परिवर्तन वाले और बिना उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर डेटा में आपस में मिले हुए थे, न कि इस आधार पर अलग किए गए थे कि वे कहाँ से आए थे या नमूने कितने स्वच्छ थे। यह विश्वास दिलाता है कि जीन गतिविधि में अंतर कैंसर जीव विज्ञान की वास्तविक विशेषताएं हैं, भले ही सिलियरी संकेत का सटीक कारण स्पष्ट न हो।
अंततः, यह पुन: विश्लेषण सर्वाइकल कैंसर में PIK3CA उत्परिवर्तन के परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह दिखाता है कि उत्परिवर्तन कोशिका के अपने भौतिक वातावरण के साथ संपर्क करने के तरीके में एक व्यापक परिवर्तन से जुड़ा है, विशेष रूप से उन संरचनाओं के माध्यम से जो कोशिकाओं को चिपकने और चलने में मदद करती हैं। यह यह भी स्पष्ट करता है कि उत्परिवर्तन के प्रभावों को केवल उन विकास मार्गों को देखकर नहीं समझा जा सकता जिनके लिए वह प्रसिद्ध है। अप्रत्याशित सिलियरी संकेत की खोज ने जटिलता की एक नई परत जोड़ दी है, जो यह सुझाव देती है कि अभी भी ऐसे छिपे हुए संबंध हैं जो इस आनुवंशिक त्रुटि और कोशिका जीव विज्ञान के बीच मौजूद हैं जिन्हें वैज्ञानिकों ने अभी तक उजागर नहीं किया है। हालांकि यह अध्ययन कोई नया उपचार या निश्चित इलाज प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह समस्या की अधिक सटीक समझ प्रदान करता है, जो शोधकर्ताओं को आगे पूछने के लिए सही प्रश्नों की ओर निर्देशित करता है।
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