Genomic context structures CpG-gene expression direction across human tissues
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जहाँ CpG-जीन अभिव्यक्ति संघों (eQTMs) की उपस्थिति ऊतकों के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न होती है, वहीं उनके दिशात्मक संकेत ट्रांसक्रिप्शन स्टार्ट साइट से जीनोमिक दूरी के आधार पर अत्यधिक पोर्टेबल और पूर्वानुमेय हैं, जो 600,000 से अधिक CpGs के लिए एक श्रेणीबद्ध एनोटेशन संसाधन के निर्माण को सक्षम बनाते हैं।
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मानव शरीर में, एक व्यक्ति के निर्माण और संचालन के निर्देश डीएनए (DNA) नामक एक लंबे, घुमावदार कोड में लिखे होते हैं। लेकिन कोशिका इस कोड के हर हिस्से को हर समय नहीं पढ़ती है। यह तय करने के लिए कि किन निर्देशों का पालन करना है, कोशिका रासायनिक टैग की एक प्रणाली का उपयोग करती है जो डीएनए के ऊपर स्थित होती है, जो स्विच की तरह काम करते हैं जो जीन्स (genes) को चालू या बंद कर सकते हैं। इनमें से सबसे आम टैग्स में से एक एक छोटा रासायनिक मार्कर है जो डीएनए कोड के एक विशिष्ट अक्षरों के जोड़े से जुड़ा होता है, जिसे सीपीजी (CpG) साइट के रूप में जाना जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि जब ये मार्कर मौजूद होते हैं, तो वे अक्सर इस बात को बदल देते हैं कि एक जीन कितना प्रोटीन बनाता है। हालांकि, यह संबंध सरल नहीं है। कभी-कभी, किसी जीन के शुरुआती बिंदु पर अधिक मार्कर जोड़ने से वह जीन काम करना बंद कर देता है, जिससे वह प्रभावी रूप से शांत (silence) हो जाता है। फिर भी, जीन के अन्य हिस्सों में, या विभिन्न प्रकार के ऊतकों (tissues) में, वही मार्कर जोड़ने से वास्तव में जीन अधिक सक्रिय हो सकता है। नियम की इस कमी ने शोधकर्ताओं के लिए अपने निष्कर्षों की व्याख्या करना कठिन बना दिया है। जब कोई अध्ययन पाता है कि एक विशिष्ट मार्कर किसी बीमारी से जुड़ा है, तो यह स्पष्ट नहीं होता कि वह मार्कर जीन को चालू कर रहा है या कम कर रहा है, या यह भी स्पष्ट नहीं होता कि वह किस जीन को प्रभावित कर रहा है।
एक शोधकर्ता ने इस दिशा के पहेली को सुलझाने के लिए एक लक्ष्य निर्धारित किया। वे यह जानना चाहते थे कि क्या कोई छिपा हुआ पैटर्न है जो यह अनुमान लगा सके कि एक विशिष्ट रासायनिक टैग जीन की गतिविधि को बढ़ाएगा या घटाएगा, चाहे उस टैग का पहले अध्ययन किया गया हो या नहीं। उन्होंने रक्त, नासिका अस्तर (nasal lining) और कई ठोस अंगों सहित विभिन्न ऊतकों को कवर करने वाले बारह अलग-अलग बड़े अध्ययनों से डेटा एकत्र किया। डीएनए को पढ़ने वाली जटिल मशीनरी के आधार पर उत्तर का अनुमान लगाने के बजाय, उन्होंने एक सरल, संरचनात्मक सुराग की तलाश की। उन्होंने रासायनिक टैग और जीन के शुरुआती बिंदु के बीच की भौतिक दूरी की जांच की। उन्होंने पाया कि एक सुसंगत, अनुमानित रुझान था जो उनके द्वारा अध्ययन किए गए सभी विभिन्न ऊतकों और डेटासेटों में समान रूप से लागू होता था। रासायनिक टैग जीन के शुरुआती बिंदु से जितना दूर था, इसकी संभावना उतनी ही अधिक थी कि टैग जोड़ने से जीन की गतिविधि बढ़ जाएगी। इसके विपरीत, जीन के प्रारंभ के बहुत करीब स्थित टैग्स के गतिविधि को कम करने की संभावना अधिक थी। यह पैटर्न इतना मजबूत था कि केवल दूरी ही एक ठोस आधार प्रदान करती थी, लेकिन भविष्यवाणी और भी सटीक हो गई जब मॉडल ने पास के टैग्स के व्यवहार और सीपीजी साइट के विशिष्ट गुणों पर भी विचार किया।
शोधकर्ता ने यह भी जांचा कि क्या डीएनए से बंधने वाले विशिष्ट प्रोटीन इन परिणामों की व्याख्या कर सकते हैं। यह एक सामान्य विचार है कि रासायनिक टैग इन प्रोटीनों को डीएनए से जुड़ने से रोककर या उन्हें मदद करके काम करते हैं। टीम ने इन प्रोटीनों के जुड़ने वाले डीएनए अनुक्रमों के विशिष्ट आकारों को देखकर इसका परीक्षण किया। आश्चर्यजनक रूप से, इस विस्तृत जैविक जानकारी ने यह अनुमान लगाने में लगभग कोई मदद नहीं की कि एक टैग जीन को ऊपर ले जाएगा या नीचे। बाइंडिंग साइट (binding site) की उपस्थिति ने उन्हें परिणाम नहीं बताया। यह सुझाव देता है कि हालांकि ये प्रोटीन निश्चित रूप से महत्वपूर्ण हैं, लेकिन केवल यह जानना कि वे कहाँ जुड़ सकते हैं, जीन पर अंतिम प्रभाव की भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त नहीं है। टैग की संरचनात्मक स्थिति उस सूची की तुलना में अधिक विश्वसनीय जानकारी देती है कि कौन से प्रोटीन इसके साथ परस्पर क्रिया कर सकते हैं।
इस खोज को अन्य वैज्ञानिकों के लिए उपयोगी बनाने के लिए, शोधकर्ता ने एक ऐसा उपकरण बनाया जो एक रासायनिक टैग को देख सकता है और शोधकर्ताओं को उसके प्रभाव की संभावित दिशा बता सकता है, भले ही उस विशिष्ट टैग को प्रयोगशाला में पहले कभी न मापा गया हो। यह उपकरण जीन से दूरी की जांच करता है और उनके द्वारा खोजे गए पैटर्न का उपयोग करता है, जिसमें पड़ोसी टैग्स का प्रभाव भी शामिल है। इसे अपनी सटीकता के प्रति ईमानदार रहने के लिए डिज़ाइन किया गया है। यदि साक्ष्य मजबूत हैं, तो यह एक स्पष्ट उत्तर देता है। यदि स्थिति बहुत जटिल है या डेटा गायब है, तो यह अनुमान लगाने के बजाय केवल यह कहता है कि वह नहीं जानता। यह शोधकर्ताओं को वहां एक सार्वभौमिक नियम मानकर गलती करने से रोकता है जहां कोई नहीं है। शोधकर्ता ने जन्मजात आनुवंशिक विविधताओं का उपयोग करके साक्ष्य की एक दूसरी परत भी जोड़ी। चूंकि ये आनुवंशिक परिवर्तन किसी भी बीमारी या पर्यावरणीय कारक से पहले होते हैं, इसलिए वे संबंध की दिशा की जांच करने का एक स्वतंत्र तरीका प्रदान करते हैं। जब उपकरण की भविष्यवाणी आनुवंशिक साक्ष्य से मेल खाती है, तो शोधकर्ता ने सामंजस्य का एक बहुत उच्च स्तर पाया, जिससे पुष्टि हुई कि उनका संरचनात्मक पैटर्न वास्तविक और विश्वसनीय है।
सबसे उल्लेखनीय खोज यह थी कि जबकि विभिन्न ऊतक अक्सर रासायनिक टैग के विभिन्न सेटों का पता लगाते हैं, जो वे साझा करते हैं वे लगभग हमेशा एक ही तरह से व्यवहार करते हैं। उदाहरण के लिए, एक टैग जो रक्त और नासिका ऊतक दोनों में पाया जाता है और एक जीन से जुड़ा है, उसका दोनों स्थानों पर लगभग निश्चित रूप से एक ही प्रभाव होगा, भले ही वे दो बहुत अलग ऊतक हों। इसका मतलब है कि प्रभाव की दिशा डीएनए संरचना का एक स्थिर गुण है, जबकि प्रभाव की उपस्थिति विशिष्ट ऊतक के प्रकार पर निर्भर करती है। शोधकर्ता ने एक सार्वजनिक डेटाबेस बनाया जहां कोई भी रासायनिक टैग देख सकता है और उसकी अनुमानित दिशा देख सकता है, साथ ही एक लेबल भी देख सकता है जो साक्ष्य की मजबूती को दर्शाता है। यह संसाधन वैज्ञानिकों को उनके डेटा की अधिक सटीक व्याख्या करने की अनुमति देता है, यह सुनिश्चित करते हुए कि वे गलती से यह न मान लें कि अधिक रासायनिक टैग का अर्थ हमेशा कम जीन गतिविधि होता है। यह सवाल कि क्या एक टैग मौजूद है और यह कि वह क्या करता है, को अलग करके, यह अध्ययन मानव शरीर अपने आनुवंशिक निर्देशों को कैसे नियंत्रित करता है, इसे समझने के लिए एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है।
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